1
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα
επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας.
Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς
ανεπιθύμητων ενεργειών.
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Imatinib Vocate 100 mg σκληρά καψάκια
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 100 mg imatinib (ως mesilate).
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 12,5 mg μονοϋδρική λακτόζη .
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Σκληρό καψάκιο
Καψάκιο σκληρό μεγέθους “1” χρώματος κίτρινου.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
To imatinib ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση
παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα χρόνια μυελογενή
λευχαιμία (ΧΜΛ) θετική (Ph+) για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας
(bcr-abl), για τους οποίους η μεταμόσχευση μυελού των οστών δεν
θεωρείται θεραπεία πρώτης γραμμής.
παιδιατρικών ασθενών με Ph+ΧΜΛ σε χρόνια φάση μετά από
αποτυχία σε θεραπεία με ιντερφερόνη-άλφα ή σε επιταχυνόμενη
φάση ή σε βλαστική κρίση.
ενηλίκων ασθενών με Ph + ΧΜΛ σε βλαστική κρίση
ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα οξεία λεμφοβλαστική
λευχαιμία θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+ ΟΛΛ) μαζί
με χημειοθεραπεία.
ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ ως
μονοθεραπεία.
ενηλίκων ασθενών με μυελοδυσπλαστικές/μυελοϋπερπλαστικές
νόσους (MDS/MPD) που σχετίζονται με γονιδιακές αναδιατάξεις
του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα
αιμοπετάλια (PDGFR).
ενηλίκων ασθενών με σοβαρό υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (HES)
και/ή χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία (CEL) με FIP1L1-PDGFRa
αναδιάταξη.
Η αποτελεσματικότητα του imatinib στην έκβαση της μεταμόσχευσης του
μυελού των οστών δεν έχει διευκρινισθεί.
To imatinib ενδείκνυται για
την θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανεγχείρητο,
δερματοϊνοσάρκωμα protuberans (DFSP) και ενηλίκων ασθενών με
υποτροπιάζον και/ή μεταστατικό DFSP που δεν είναι κατάλληλοι
για εγχείρηση.
Στους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς η αποτελεσματικότητα του
imatinib βασίζεται στα συνολικά αιματολογικά και κυτταρογενετικά
ποσοστά ανταπόκρισης και στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σε
ΧΜΛ, στα αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά ανταπόκρισης σε
Ph+ΟΛΛ, MDS/MPD, στα αιματολογικά ποσοστά ανταπόκρισης σε HES/CEL
και στα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης σε ενήλικες ασθενείς με
ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό DFSP. Η εμπειρία με imatinib σε ασθενείς
με MDS/MPD που σχετίζονται με γονιδιακές αναδιατάξεις του PDGFR
είναι πολύ περιορισμένη λ. παράγραφο 5.1). Εκτός από τη
νεοδιαγνωσθείσα χρόνια φάση της ΧΜΛ, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες
μελέτες που να καταδεικνύουν κλινικό όφελος ή αυξημένη επιβίωση για
αυτές τις νόσους.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά από πεπειραμένο ιατρό στη θεραπευτική
αντιμετώπιση ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες και κακοήθη
σαρκώματα, όπως ενδείκνυται.
Η συνταγογραφούμενη δόση πρέπει να χορηγείται από του στόματος με
το γεύμα και ένα μεγάλο ποτήρι νερό για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος
γαστρεντερικών ερεθισμών. Οι δόσεις των 400 mg ή των 600 mg θα
πρέπει να χορηγούνται μια φορά την ημέρα, ενώ η ημερήσια δόση των
800 mg θα πρέπει να χορηγείται ως 400 mg δύο φορές την ημέρα, το πρωί
και το βράδυ. Για ασθενείς (παιδιά) που δεν μπορούν να καταπιούν τα
καψάκια, το περιεχόμενο τους μπορεί να διαλυθεί σ’ ένα ποτήρι είτε
μεταλλικού νερού είτε χυμού μήλου. Επειδή οι μελέτες σε ζώα έδειξαν
τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή και ο πιθανός κίνδυνος για το
ανθρώπινο έμβρυο είναι άγνωστος, στις γυναίκες, με ενδεχόμενο
κυοφορίας, θα πρέπει να τους γίνεται σύσταση όταν ανοίγουν τα
καψάκια να χειρίζονται το περιεχόμενο με προσοχή και ν’ αποφεύγουν
την επαφή με τα μάτια, το δέρμα ή να τα εισπνέουν (βλ. παράγραφο 4.6).
Τα χέρια θα πρέπει να πλένονται αμέσως μετά το άνοιγμα των
καψακίων.
Δοσολογία
Δοσολογία για ΧΜΛ σε ενήλικες ασθενείς
Η συνιστώμενη δόση του imatinib είναι 600 mg/ημέρα για ενήλικες
ασθενείς σε βλαστική κρίση. Ως βλαστική κρίση ορίζεται η παρουσία
βλαστών 30% στο αίμα ή στο μυελό των οστών ή η παρουσία
εξωμυελικής νόσου άλλης από την ηπατοσπληνομεγαλία
Διάρκεια αγωγής: Σε κλινικές μελέτες, η θεραπευτική αγωγή με imatinib
συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Το αποτέλεσμα της διακοπής
της αγωγής μετά την επίτευξη πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης
δεν έχει διερευνηθεί.
Αυξήσεις της δόσης από 600 mg σε μέγιστο 800 mg (400 mg χορηγούμενα
2 φορές ημερησίως) μπορεί να ληφθούν υπ’ όψιν σε ασθενείς με βλαστική
κρίση σε απουσία ανεπιθύμητων ενεργειών στο φάρμακο και σοβαρής,
που δεν σχετίζεται με τη λευχαιμία, ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας στις
ακόλουθες περιπτώσεις: εξέλιξη της νόσου (σε οποιοδήποτε στάδιο),
αποτυχία να επιτευχθεί μια ικανοποιητική αιματολογική ανταπόκριση
μετά από τουλάχιστον 3 μήνες θεραπευτικής αγωγής, αποτυχία να
επιτευχθεί κυτταρογενετική ανταπόκριση μετά από 12 μήνες
θεραπευτικής αγωγής, ή απώλεια προηγούμενης επίτευξης αιματολογικής
ανταπόκρισης και/ή κυτταρογενετικής ανταπόκρισης. Οι ασθενείς θα
πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά μετά την κλιμάκωση της δόσης,
δεδομένης της πιθανότητας για αυξημένη εμφάνιση ανεπιθύμητων
αντιδράσεων στις υψηλότερες δοσολογίες.
Δοσολογία για ΧΜΛ σε παιδιατρικούς ασθενείς
Η δοσολογία σε παιδιά και εφήβους θα πρέπει να καθορίζεται με βάση
την επιφάνεια σώματος (mg/m
2
). Σε παιδιά με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και σε
επιταχυνόμενη φάση ΧΜΛ συνιστάται δόση των 340 mg/m
2
την ημέρα (να
μην γίνεται υπέρβαση των 800 mg). Η αγωγή μπορεί να χορηγηθεί ως μια
εφ’ άπαξ ημερήσια δόση ή εναλλακτικά η ημερήσια δόση μπορεί να
διαιρεθεί σε 2 χορηγήσεις, μια το πρωί και μια το βράδυ. Η συνιστώμενη
δοσολογία, προς το παρόν, βασίζεται σε μικρό αριθμό παιδιατρικών
ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1 και 5.2). Δεν υπάρχει εμπειρία με τη
θεραπευτική αντιμετώπιση παιδιών ηλικίας κάτω των 2 ετών.
Αύξηση της δόσης από 340 mg/m
2
ημερησίως σε 570 mg/m
2
ημερησίως
(χωρίς να γίνεται υπέρβαση της συνολικής δόσης των 800 mg) μπορεί να
εξετασθεί σε παιδιά σε περίπτωση απουσίας σοβαρών ανεπιθύμητων
ενεργειών και απουσίας σοβαρής ουδετεροπενίας ή θρομβοκυτταροπενίας
που δεν σχετίζεται με λευχαιμία στις ακόλουθες περιπτώσεις: εξέλιξη
της νόσου (οποιαδήποτε χρονική στιγμή), αποτυχία να επιτευχθεί
ικανοποιητική αιματολογική ανταπόκριση μετά από τουλάχιστον 3 μήνες
αγωγής, αποτυχία να επιτευχθεί κυτταρογενετική ανταπόκριση μετά από
12 μήνες αγωγής ή απώλεια μιας προηγούμενης αιματολογικής και/ή
κυτταρογενετικής ανταπόκρισης. Οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται τακτικά μετά από κλιμάκωση της δόσης λόγω της
πιθανότητας για αυξημένο ενδεχόμενο ανεπιθύμητης ενέργειας σε
υψηλότερες δόσεις.
Δοσολογία για Ph + ΟΛΛ
Η συνιστώμενη δόση του imatinib είναι 600 mg/ημέρα για ενήλικες
ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ. Αιματολόγοι ειδικοί στη διαχείριση αυτής της
νόσου θα πρέπει να επιβλέπουν την αγωγή κατά τη διάρκεια όλων των
φάσεων της αγωγής.
Θεραπευτικό σχήμα: Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, το imatinib έχει
δειχθεί να είναι αποτελεσματικό και ασφαλές όταν χορηγείται σε δόση
600 mg/ημέρα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία κατά τη φάση εφόδου,
στις φάσεις εδραίωσης και συντήρησης της χημειοθεραπείας (βλ.
παράγραφο 5.1) σε ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ. Η
διάρκεια της θεραπείας με imatinib μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με το
επιλεχθέν θεραπευτικό πρόγραμμα αλλά γενικά οι μεγαλύτερες σε χρόνο
εκθέσεις στο imatinib έχουν αποδώσει καλύτερα αποτελέσματα.
Σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ, η
μονοθεραπεία με imatinib στα 600 mg/ημέρα είναι ασφαλής,
αποτελεσματική και μπορεί να χορηγείται μέχρι να εμφανισθεί βελτίωση
της νόσου.
Δοσολογία για MDS / MPD
Η συνιστώμενη δόση του imatinib είναι 400 mg/ημέρα για ενήλικες
ασθενείς με MDS/MPD.
Διάρκεια αγωγής: Στη μοναδική κλινική μελέτη που διεξήχθη έως τώρα, η
αγωγή με imatinib συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου (βλ. παράγραφο
5.1). Τη χρονική στιγμή της ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια αγωγής ήταν
47 μήνες (24 ημέρες - 60 μήνες).
Δοσολογία για HES / CEL
Η συνιστώμενη δοσολογία του imatinib είναι 100 mg/ημέρα για ενήλικες
ασθενείς με HES/CEL
Αύξηση της δόσης από 100 mg σε 400 mg μπορεί να ληφθεί υπόψη σε
απουσία ανεπιθύμητων ενεργειών εάν οι εξετάσεις καταδεικνύουν μια
ανεπαρκής ανταπόκριση στη θεραπεία.
Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο ο ασθενής εξακολουθεί να έχει
όφελος.
Δοσολογία για DFSP
Η συνιστώμενη δόση του imatinib είναι 800 mg/ημέρα για ενήλικες
ασθενείς με DFSP.
Ρύθμιση της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες
Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Εάν μια σοβαρή μη αιματολογική ανεπιθύμητη ενέργεια αναπτυχθεί με τη
χρήση του imatinib, η αγωγή θα πρέπει να αποσυρθεί μέχρις ότου επιλυθεί
το γεγονός. Κατόπιν η αγωγή μπορεί να επαναληφθεί καταλλήλως,
ανάλογα με την αρχική σοβαρότητα του γεγονότος.
Εάν παρουσιασθούν αυξήσεις της χολερυθρίνης μεγαλύτερες από το
τριπλάσιο του ανώτερου ορίου της φυσιολογικής τιμής ή των ηπατικών
τρανσαμινασών μεγαλύτερες από το πενταπλάσιο των φυσιολογικών
τιμών, το imatinib θα πρέπει να αποσυρθεί μέχρις ότου τα επίπεδα
χολερυθρίνης επανέλθουν σε λιγότερο από 1,5 φορά του ανωτέρου ορίου
της φυσιολογικής τιμής και τα επίπεδα τρανσαμινασών σε αύξηση
μικρότερη από 2,5 φορές του ανωτέρου φυσιολογικού ορίου. Η αγωγή με
imatinib μπορεί να συνεχισθεί σε μειωμένη ημερήσια δόση. Στους ενήλικες
η δόση πρέπει να μειωθεί από 400 mg σε 300 mg ή από 600 mg σε 400 mg ή
από 800 mg σε 600 mg και στα παιδιά από 340 σε 260 mg/m
2
/ημέρα.
Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή της αγωγής για σοβαρή
ουδετεροπενία και θρομβοκυττοπενία, όπως ενδείκνυται στο παρακάτω
πίνακα.
Προσαρμογές της δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία:
Θεραπευτικές
ενδείξεις
Ουδετεροπενί
α και
θρομβοπενία
Τροποποίηση της δοσολογίας
τοξικότητα
HES/CEL (δόση
έναρξης 100 mg)
ANC < 1,0 x 10
9
/l
και/ή
αιμοπετάλια<
50 x 10
9
/l
1. Διακοπή του imatinib μέχρι ANC
≥1,5 x 10
9
/l και αιμοπετάλια ≥ 75
x 10
9
/l.
2. Επανάληψη αγωγής με το
imatinib στην προηγούμενη δόση
(δηλ. πριν τη σοβαρή ανεπιθύμητη
αντίδραση).
MDS/MDP (δόση
έναρξης 400
mg)
HES/CEL (στη
δόση
των 400 mg)
ANC < 1,0 x
10
9
/l
και/ή
αιμοπετάλια <
50 x 10
9
/l
1. Διακοπή του imatinib μέχρι
ANC ≥1,5 x 10
9
/l και αιμοπετάλια
≥ 75 x 10
9
/l.
2. Επανάληψη αγωγής με το
imatinib στην προηγούμενη δόση
(δηλ. πριν τη σοβαρή ανεπιθύμητη
αντίδραση).
3. Σε περίπτωση επανεμφάνισης
ANC < 1,0 x 10
9
/l και/ή
αιμοπετάλια < 50 x 10
9
/l,
επανάληψη βήματος 1 και
επανέναρξη imatinib στη
μειωμένη δόση των 300 mg.
Χρόνια φάση
ΧΜΛ σε
παιδιατρικούς
ασθενείς (στη
δόση 340 mg/m
2
)
ANC < 1,0 x
10
9
/l
και/ή
αιμοπετάλια <
50 x 10
9
/l
1. Διακοπή του imatinib μέχρι ANC
≥ 1,5 x 10
9
/l και αιμοπετάλια ≥
75 x 10
9
/l.
2. Επανάληψη αγωγής με το
imatinib στην προηγούμενη δόση
(δηλ. πριν τη σοβαρή ανεπιθύμητη
αντίδραση).
3. Σε περίπτωση επανεμφάνισης
ANC < 1,0 x10
9
/l και/ή
αιμοπετάλια < 50 x10
9
/l,
επανάληψη βήματος 1 και
επανέναρξη imatinib στη μειωμένη
δόση των 260 mg/m
2
.
ΧΜΛ σε
βλαστική
κρίση και Ph+
ΟΛΛ
(δόση έναρξης
600 mg)
a
ANC < 0,5 x
10
9
/l
και/ή
αιμοπετάλια <
10 x 10
9
/l
1. Έλεγχος εάν η κυτταροπενία
σχετίζεται με λευκοπενία (με
στερνική παρακέντηση ή βιοψία).
2. Εάν η κυτταροπενία δεν
σχετίζεται με λευχαιμία, μείωση
δόσης imatinib στα 400 mg.
3. Εάν η κυτταροπενία εμμένει
για 2 εβδομάδες, επιπλέον μείωση
στα 300 mg.
4. Εάν η κυτταροπενία εμμένει
για 4 εβδομάδες και εξακολουθεί
να μη σχετίζεται με λευχαιμία,
διακοπή του imatinib μέχρι ANC ≥
1 x 10
9
/l και αιμοπετάλια ≥ 20 x
10
9
/l, κατόπιν επανέναρξη της
αγωγής στα 300 mg.
Επιταχυνόμενη
φάση
ΧΜΛ και
a
ANC < 0,5 x
10
9
/l
και/ή
1. Έλεγχος εάν η κυτταροπενία
σχετίζεται με λευκοπενία (με
στερνική παρακέντηση ή βιοψία).
βλαστική
κρίση σε
παιδιατρικούς
ασθενείς (δόση
έναρξης
340 mg/m
2
)
αιμοπετάλια <
10 x 10
9
/l
2. Εάν η κυτταροπενία δεν
σχετίζεται με λευχαιμία, μείωση
δόσης imatinib στα 260 mg/m
2
.
3. Εάν η κυτταροπενία εμμένει
για 2 εβδομάδες, επιπλέον μείωση
στα 200 mg/m
2
.
4. Εάν η κυτταροπενία εμμένει
για 4 εβδομάδες και εξακολουθεί
να μη σχετίζεται με λευχαιμία,
διακοπή του imatinib μέχρι ANC ≥ 1
x 10
9
/l και αιμοπετάλια ≥ 20 x
10
9
/l, κατόπιν επανέναρξη της
αγωγής στα 200 mg/m
2
.
DFSP
(στη δόση των
800 mg)
ANC < 1,0 x 10
9
/l
και/ή
αιμοπετάλια <
50 x 10
9
/l
1. Διακοπή του imatinib μέχρι
ANC ≥ 1,5 x 10
9
/l και
αιμοπετάλια ≥ 75 x 10
9
/l.
2. Επανάληψη της αγωγής με το
imatinib στα 600 mg.
3. Σε περίπτωση επανεμφάνισης
ANC < 1,0 x 10
9
/l και/ή
αιμοπετάλια 50 x 10
9
/l,
επανάληψη βήματος 1 και
επανέναρξη imatinib στη
μειωμένη δόση των 400 mg.
ANC = απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων
a που εμφανίζεται μετά από τουλάχιστον 1 μήνα θεραπείας
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρική χρήση:
Δεν υπάρχει εμπειρία στα παιδιά με ΧΜΛ ηλικίας
κάτω των 2 ετών (βλ. παράγραφο 5.1). Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε
παιδιά και εφήβους με Ph+ ΟΛΛ , και πολύ περιορισμένη σε παιδιά και
εφήβους με MDS/MPD, DFSP, και HES/CEL.
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του imatinib σε παιδιά με MDS/MPD,
DFSP, και HES/CEL ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα
τεκμηριωθεί σε κλινικές δοκιμές. Τα διαθέσιμα δεδομένα που έχουν
δημοσιευθεί περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να
γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Ηπατική ανεπάρκεια:
Το imatinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω του ήπατος.
Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει
να χορηγείται ημερησίως η ελάχιστη συνιστώμενη δόση των 400 mg. Η
δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή (βλέπε παραγράφους 4.4,
4.8 και 5.2).
:Κατάταξη της ηπατικής δυσλειτουργίας
Ηπατική δυσλειτουργία Εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας
Ήπια Ολική χολερυθρίνη: = 1,5 ULN
AST: > ULN (μπορεί να είναι
φυσιολογική ή < ULN εάν η ολική
χολερυθρίνη είναι > ULN)
Μέτρια Ολική χολερυθρίνη: > 1,5-3,0 ULN
AST: οποιαδήποτε τιμή
Σοβαρή Ολική χολερυθρίνη: > 3-10 ULN
AST: οποιαδήποτε τιμή
ULN = ανώτατο όριο της φυσιολογικής τιμής για το εργαστήριο
AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Νεφρική ανεπάρκεια:
Σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας
ή σε αιμοκάθαρση θα πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη συνιστώμενη δόση
των 400 mg την ημέρα ως εναρκτήρια δόση. Εντούτοις, σε αυτούς τους
ασθενείς συνιστάται προσοχή. Η δόση μπορεί να ελαττωθεί εάν δεν είναι
ανεκτή. Εάν είναι ανεκτή, η δόση μπορεί ν’ αυξηθεί λόγω έλλειψης
αποτελεσματικότητας (βλ. παραγράφους 4.4και 5.2).
Ηλικιωμένοι ασθενείς:
Η φαρμακοκινητική του imatinib δεν έχει μελετηθεί
ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές
φαρμακοκινητικές διαφορές σχετιζόμενες με την ηλικία σε ενήλικες
ασθενείς, σε κλινικές μελέτες στις οποίες πάνω από το 20% των
ασθενών που συμπεριελήφθησαν ήταν άνω των 65 ετών. Δεν είναι
απαραίτητη ιδιαίτερη δοσολογική σύσταση στα ηλικιωμένα άτομα.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Όταν το imatinib συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, υπάρχει
πιθανότητα για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Απαιτείται προσοχή
όταν το imatinib λαμβάνεται με αναστολείς πρωτεάσης, αζολικά
αντιμυκητιασικά, συγκεκριμένες μακρολίδες (βλ. παράγραφο 4.5),
CYP3A4 υποστρώματα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος (π.χ.
κικλοσπορίνη, πιμοζίδη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εργοταμίνη,
διεργοταμίνη, φαιντανύλη, αλφαιντανίλη, τερφεναδίνη, βορτεζομίμπη,
δοκεταξέλη, κινιδίνη) ή βαρφαρίνη και άλλα παράγωγα κουμαρίνης (βλ.
παράγραφο 4.5).
Η ταυτόχρονη χρήση του imatinib και φαρμακευτικών προϊόντων που
επάγουν το CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη,
ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη ή Hypericum
perforatum
,
γνωστό επίσης ως
φυτό St. Johns) μπορεί να μειώνει σημαντικά την έκθεση στο imatinib και
πιθανά ν’ αυξάνεται ο κίνδυνος θεραπευτικής αποτυχίας. Γι’ αυτόν το
λόγο η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 και imatinib θα
πρέπει ν’ αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).
Υποθυρεοειδισμός
Κλινικά περιστατικά υποθυρεοειδισμού έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με
θυρεοειδεκτομή σε θεραπεία υποκατάστασης με λεβοθυροξίνη κατά τη
διάρκεια αγωγής με imatinib (βλ. παράγραφο 4.5). Τα επίπεδα της
θυρεοτρόπου ορμόνης (TSH) θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά σε αυτούς
τους ασθενείς.
Ηπατοτοξικότητα
Ο μεταβολισμός του imatinib είναι κυρίως ηπατικός και μόνο το 13% της
απέκκρισης γίνεται μέσω των νεφρών. Σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια ή σοβαρή) πρέπει να παρακολουθούνται
προσεκτικά οι μετρήσεις του περιφερικού αίματος και των ηπατικών
ενζύμων (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2). Πρέπει να σημειωθεί ότι οι
ασθενείς με GIST μπορεί να έχουν ηπατικές μεταστάσεις που θα
μπορούσαν να οδηγήσουν σε ηπατική βλάβη.
Περιστατικά ηπατικής βλάβης συμπεριλαμβανομένων της ηπατικής
έκπτωσης και ηπατικής νέκρωσης έχουν παρατηρηθεί με το imatinib. Όταν
το imatinib συνδυάζεται με σχήματα χημειοθεραπείας υψηλής δόσης έχει
διαπιστωθεί μια αύξηση στις σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις. Η ηπατική
λειτουργία θα πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά σε περιπτώσεις που το
imatinib συνδυάζεται με χημειοθεραπευτικά σχήματα που είναι γνωστό ότι
σχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.5 και 4.8).
Κατακράτηση υγρών
Περιστατικά σοβαρής κατακράτησης υγρών (πλευριτικό εξίδρωμα,
οίδημα, πνευμονικό οίδημα, ασκίτης, επιφανειακό οίδημα) έχουν
αναφερθεί σε περίπου 2,5% των νεοδιαγνωσθέντων με ΧΜΛ ασθενών που
λαμβάνουν imatinib. Γι’ αυτόν το λόγο συνιστάται οι ασθενείς να
ζυγίζονται τακτικά. Μια μη αναμενόμενη γρήγορη αύξηση του βάρους θα
πρέπει να διερευνάται προσεκτικά και εάν είναι απαραίτητο να
λαμβάνονται τα απαραίτητα θεραπευτικά μέτρα και υποστηρικτική
φροντίδα. Σε κλινικές μελέτες υπήρξε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης
αυτών των συμβαμάτων στα ηλικιωμένα άτομα και σε εκείνους με
προηγούμενο ιστορικό καρδιακής νόσου. Γι’ αυτόν τον λόγο απαιτείται
προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργία.
Ασθενείς με καρδιακή νόσο
Οι ασθενείς με καρδιακή νόσο, με παράγοντες κινδύνου καρδιακής
έκπτωσης ή ιστορικό νεφρικής έκπτωσης θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά και οποιοσδήποτε ασθενής με σημεία ή
συμπτώματα που συνάδουν με καρδιακή ή νεφρική έκπτωση θα πρέπει να
αξιολογείται και να θεραπεύεται.
Σε ασθενείς με υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (HES) με λανθάνουσα
διήθηση HES κυττάρων εντός του μυοκαρδίου, μεμονωμένες περιπτώσεις
καρδιογενούς καταπληξίας/δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας έχουν
συσχετιστεί με αποκοκκίωση των HES κυττάρων κατά την έναρξη της
θεραπείας με imatinib. Αναφέρθηκε ότι η κατάσταση κατέστη αναστρέψιμη
με τη χορήγηση συστηματικών στεροειδών, τη λήψη μέτρων υποστήριξης
του κυκλοφορικού και την προσωρινή διακοπή του imatinib. Αν και
καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί όχι συχνά με το
imatinib μια προσεκτική αξιολόγηση της ωφέλειας/κινδύνου της θεραπείας
με imatinib θα πρέπει να ληφθεί υπόψη στο πληθυσμό με HES/CEL πριν την
έναρξη της θεραπείας.
Οι μυελοδυσπλαστικές/μυελοϋπερπλαστικές νόσοι με γονιδιακές
αναδιατάξεις του PDGFR ενδέχεται να σχετίζονται με υψηλά επίπεδα
ηωσινοφίλων. Η αξιολόγηση από ειδικό καρδιολόγο, η διενέργεια
υπερηχοκαρδιογραφήματος και ο καθορισμός της τροπονίνης στον ορό θα
πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με HES/CEL και σε ασθενείς με
MDS/MPD που συνδέονται με υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων πριν τη
χορήγηση του imatinib. Εάν κάτι είναι μη φυσιολογικό η παρακολούθηση
από ειδικό καρδιολόγο και η προφυλακτική χρήση συστηματικών
στεροειδών (1-2 mg/kg) για μια έως δύο εβδομάδες ταυτόχρονα με το
imatinib θα πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά την έναρξη της θεραπείας.
Γαστρεντερικές αιμορραγίες
Στην μελέτη με ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST
αναφέρθηκαν γαστρεντερικές και ενδο-ογκικές αιμορραγίες (βλ.
παράγραφο 4.8). Με βάσει τα διαθέσιμα δεδομένα, δεν έχουν
προσδιορισθεί προδιαθεσικοί παράγοντες (π.χ. μέγεθος όγκου, εντόπιση
όγκου, διαταραχές πήξης) που να θέτουν τους ασθενείς με GIST σε
υψηλότερο κίνδυνο για κάποιο από τους δύο τύπους αιμορραγίας. Επειδή
η αυξημένη αγγείωση και η τάση για αιμορραγία είναι μέρος της φύσης
και της κλινικής πορείας των GIST, οι καθιερωμένες πρακτικές και
διαδικασίες πρέπει να εφαρμόζονται σε όλους τους ασθενείς για την
παρακολούθηση και αντιμετώπιση της αιμορραγίας.
Επιπλέον, κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε
ασθενείς με ΧΜΛ,ΟΛΛ και άλλες νόσους, έχει αναφερθεί, η αγγειακή
εκτασία γαστρικού άντρου (GAVE), μια σπάνια αιτία γαστρεντερικής
αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.2). Εφόσον χρειάζεται, το ενδεχόμενο
διακοπής της θεραπείας μπορεί να εξεταστεί.
Σύνδρομο λύσης όγκου
Λόγω της πιθανής επανεμφάνισης του συνδρόμου λύσης όγκου,
συνιστάται η αποκατάσταση της κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και η
θεραπεία των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέως πριν την έναρξη της
χορήγησης του imatinib (βλ. παράγραφο 4.8).
Εργαστηριακές δοκιμασίες
Πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι πρέπει να διεξάγονται τακτικά κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με imatinib. Η θεραπευτική αγωγή με imatinib των
ασθενών με ΧΜΛ έχει συσχετισθεί με ουδετεροπενία ή θρομβοπενία.
Ωστόσο, η εμφάνιση αυτών των κυτταροπενιών πιθανόν σχετίζεται με το
στάδιο της νόσου που αντιμετωπίζεται θεραπευτικά και ήταν πιο συχνές
σε ασθενείς με ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση σε
σύγκριση με ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση. Η αγωγή με imatinib μπορεί
να διακοπεί ή να μειωθεί η δόση, όπως συνιστάται στη παράγραφο 4.2.
Η ηπατική λειτουργία (τρανσαμινάσες, χολερυθρίνη, αλκαλική
φωσφατάση) θα πρέπει να ελέγχεται τακτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν
imatinib.
Σε ασθενείς με επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας, η έκθεση του
imatinib στο πλάσμα φαίνεται να είναι υψηλότερη από αυτή σε ασθενείς
με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, πιθανόν λόγω του αυξημένου στο
πλάσμα επιπέδου της άλφα όξινης γλυκοπρωτεΐνης (AGP), μιας
πρωτεΐνης που δεσμεύεται με το imatinib, σε αυτούς τους ασθενείς. Στους
ασθενείς με επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να
χορηγείται η ελάχιστη δόση έναρξης. Στους ασθενείς με σοβαρή
επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να χορηγείται με
προσοχή. Η δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή (βλ. παράγραφο
4.2 και 5.2).
Η μακροχρόνια αγωγή με imatinib μπορεί να συσχετίζεται με μια κλινικά
σημαντική μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Θα πρέπει, επομένως, η
νεφρική λειτουργία να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας
με imatinib και να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της
θεραπείας, με ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς που παρουσιάζουν
παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία. Εάν παρατηρηθεί
νεφρική δυσλειτουργία, η κατάλληλη διαχείριση και αγωγή θα πρέπει να
συνταγογραφείται σύμφωνα με τις πρότυπες κατευθυντήριες γραμμές
θεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Έχουν αναφερθεί περιστατικά καθυστέρησης της ανάπτυξης σε παιδιά
και προ-έφηβους που λάμβαναν imatinib. Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις
της παρατεταμένης θεραπείας με imatinib στην ανάπτυξη των παιδιών
είναι άγνωστη. Συνεπώς, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της
ανάπτυξης των παιδιών που υπόκεινται σε αγωγή με imatinib (βλ.
παράγραφο 4.8).
Λακτόζη
Το Imatinib Vocate περιέχει λακτόζη . Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά
προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης ή
δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης λακτάσης δεν πρέπει να πάρουν
αυτό το φαρμακευτικό προϊόν
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Δραστικές ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του
imatinib στο πλάσμα:
Ουσίες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα του ισοενζύμου CYP3A4 του
κυτοχρώματος Ρ450 (π.χ. αναστολείς πρωτεάσης όπως ινδιναβίρη,
λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, ριτοναβίρη, σακιναβίρη, τελαπρεβίρη,
νελφιναβίρη, βοσεπρεβίρη; αζολικά αντιμυκητιασικά περιλαμβανομένων
κετοκοναζόλης, ιτρακοναζόλης, ποσακοναζόλης, βορικοναζόλης;
συγκεκριμένες μακρολίδες όπως ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και
τελιθρομυκίνη) μπορεί να μειώσουν το μεταβολισμό και να αυξήσουν τις
συγκεντρώσεις του imatinib. Υπήρξε μια σημαντική αύξηση στην έκθεση
στο imatinib μέση C
max
και η AUC του imatinib ανήλθε σε 26% και 40%,
αντίστοιχα) σε υγιείς εθελοντές, όταν συγχορηγήθηκε με μία εφ’ άπαξ
δόση κετοκοναζόλης (ενός αναστολέα του CYP3A4). Συνιστάται προσοχή
όταν χορηγείται το imatinib με αναστολείς της οικογενείας CYP3A4.
Δραστικές ουσίες που μπορεί να μειώνουν τις συγκεντρώσεις του
imatinib στο πλάσμα:
Ουσίες που είναι επαγωγείς της δραστηριότητας του CYP3A4 (π.χ.
δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη,
φαινοβαρβιτάλη, φωσφαινυτοΐνη, πριμιδόνη ή Hypericum
perforatum
,
γνωστό
επίσης ως φυτό St. Johns) μπορεί να μειώσουν σημαντικά την έκθεση στο
imatinib, αυξάνοντας πιθανά τον κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας.
Προηγηθείσα θεραπεία με πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης, 600 mg
ημερησίως, ακολουθούμενη από μια εφ’ άπαξ δόση 400 mg imatinib είχε ως
αποτέλεσμα τη μείωση της C
max
και AUC(
0-∞)
) κατά τουλάχιστον 54% και
74% των αντιστοίχων τιμών χωρίς θεραπεία με ριφαμπικίνη. Παρόμοια
αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με κακοήθη γλοιώματα που
έλαβαν θεραπεία με imatinib όσο λάμβαναν αντιεπιληπτικά φάρμακα
επαγωγής ενζύμων (EIAED) όπως καρβαμαζεπίνη, οξυκαρβαζεπίνη και
φαινυτοΐνη. Η AUC στο πλάσμα για το imatinib μειώθηκε κατά 73% σε
σύγκριση με τους ασθενείς που δεν λάμβαναν EIAEDs. Η ταυτόχρονη
χρήση της ριφαμπικίνης ή άλλων ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 και
του imatinib θα πρέπει ν’ αποφεύγεται.
Δραστικές ουσίες που η συγκέντρωση τους στο πλάσμα μπορεί να
μεταβάλλεται από το imatinib
Το imatinib αυξάνει τη μέση C
max
και την AUC της σιμβαστατίνης
(υπόστρωμα του CYP3A4) κατά 2 έως και 3,5-φορές, αντίστοιχα
δεικνύοντας μια αναστολή του CYP3A4 από το imatinib. Γι’ αυτόν το λόγο
συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται το imatinib με υποστρώματα CYP3A4
με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. κυκλοσπορίνη, πιμοζίδη, τακρόλιμους,
σιρόλιμους, εργοταμίνη, διεργοταμίνη, φαιντανύλη, αλφαιντανίλη,
τερφεναδίνη, βορτεζομίμπη, δοκεταξέλη και κινιδίνη). Το imatinib μπορεί
ν’ αυξήσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα άλλων φαρμάκων που
μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. τριαζολο-βενζοδιαζεπίνες,
αποκλειστές των διαύλων του διϋδροπυριδινικού ασβεστίου, ορισμένοι
αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA, π.χ. στατίνες κλπ).
Λόγω του γνωστού αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας σε σχέση με την
χρήση του imatinib, οι ασθενείς που χρειάζονται αντιπηκτικά θα πρέπει να
λαμβάνουν χαμηλού μοριακού βάρους ή κλασσική ηπαρίνη, αντί των
παραγώγων της κουμαρίνης όπως την βαρφαρίνη.
In
vitro το imatinib αναστέλλει τη δραστηριότητα του ισοενζύμου CYP2D6
του κυτοχρώματοςΡ450 σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές που
επηρεάζουν τη δραστηριότητα του CYP3A4. Το imatinib στα 400 mg δύο
φορές ημερησίως παρουσίασε μια ανασταλτική δράση στο μεταβολισμό
της μετοπρολόλης μέσω του CYP2D6 με την C
max
και AUC ν’ αυξάνονται
κατά περίπου 23% (90%CI [1,16-1,30]). Δεν φαίνεται να είναι
απαραίτητες ρυθμίσεις της δόσης όταν το imatinib συγχορηγείται με
υποστρώματα του CYP2D6, εντούτοις συνιστάται προσοχή με τα
υποστρώματα του CYP2D6 με στενό θεραπευτικό εύρος όπως η
μετοπρολόλη. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η κλινική παρακολούθηση
σε ασθενείς που λαμβάνουν μετοπρολόλη.
In
vitro
,
το imatinib αναστέλλει τη Ο-γλυκορουδινίαση της παρακεταμόλης
με τιμή Ki = 58,5 micromol/l. Η αναστολή αυτή δεν έχει παρατηρηθεί in
vivo
μετά την χορήγηση imatinib 400mg και παρακεταμόλης 1000 mg. Δεν έχουν
μελετηθεί υψηλότερες δόσεις imatinib και παρακεταμόλης.
Συνιστάται, επομένως, προσοχή όταν το imatinib χρησιμοποιείται σε
υψηλές δόσεις ταυτόχρονα με παρακεταμόλη.
Σε ασθενείς με θυρεοειδεκτομή που λαμβάνουν λεβοθυροξίνη, η έκθεση
του πλάσματος στη λεβοθυροξίνη μπορεί να μειωθεί όταν συγχορηγείται
το imatinib (βλ. παράγραφο 4.4). Γι’ αυτόν το λόγο συνιστάται προσοχή.
Εντούτοις ο μηχανισμός της παρατηρηθείσας αλληλεπίδρασης είναι προς
το παρόν άγνωστος.
Σε ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ υπάρχει κλινική εμπειρία συγχορήγησης του
imatinib με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1) αλλά οι αλληλεπιδράσεις
φαρμάκου με φάρμακο μεταξύ του imatinib και των χημειοθεραπευτικών
σχημάτων δεν έχουν καλά χαρακτηριστεί. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του
imatinib όπως ηπατοτοξικότητα, μυελοκαταστολή ή άλλες μπορεί να
αυξηθούν και έχει αναφερθεί ότι η ταυτόχρονη χρήση με L-ασπαραγινάση
θα μπορεί πιθανόν να συσχετισθεί με αυξημένη ηπατοτοξικότητα (βλ.
παράγραφο 4.8). Γι’ αυτόν το λόγο η χρήση του imatinib σε συνδυασμό
απαιτεί ιδιαίτερη προφύλαξη.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να
χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της
θεραπείας.
Εγκυμοσύνη
Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από τη χρήση της imatinib σε έγκυες
γυναίκες. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική
τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3) και ο ενδεχόμενος κίνδυνος για το
έμβρυο είναι άγνωστος. Το imatinib δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη
διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Εάν
χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης η ασθενής θα πρέπει
να ενημερώνεται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Υπάρχει περιορισμένος αριθμός πληροφοριών για τη κατανομή του
imatinib στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε δύο γυναίκες που θήλαζαν
αποκάλυψαν ότι τόσο το imatinib όσο και ο δραστικός του μεταβολίτης
μπορεί να κατανέμονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο βαθμός γάλακτος στο
πλάσμα που μελετήθηκε σε ένα μόνο ασθενή καθορίστηκε στο 0,5 για το
imatinib και 0,9 για τον μεταβολίτη, υποδηλώνοντας μεγαλύτερη κατανομή
του μεταβολίτη στο γάλα. Λαμβάνοντας υπόψη την συνδυαζόμενη
συγκέντρωση του imatinib και του μεταβολίτη και την μέγιστη ημερησία
πρόσληψη γάλακτος από τα βρέφη, η συνολική έκθεση θα αναμενόταν να
είναι χαμηλή (~10% μιας θεραπευτικής δόσης). Παρόλα αυτά, αφού τα
αποτελέσματα της έκθεσης του βρέφους σε χαμηλή δόση imatinib είναι
άγνωστα, οι γυναίκες που λαμβάνουν imatinib δεν πρέπει να θηλάζουν.
Γονιμότητα
Σε μη κλινικές δοκιμές, δεν επηρεάστηκε η γονιμότητα των θηλυκών και
αρσενικών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες
σε ασθενείς που λάμβαναν imatinib, όσον αφορά την επίδραση του στην
γονιμότητα και την γαμετογένεση. Ασθενείς οι οποίοι ανησυχούν για την
γονιμότητα τους ενώ είναι σε θεραπεία με imatinib πρέπει να
συμβουλευθούν τον ιατρό τους.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι μπορεί να εμφανίσουν
ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη, θολή όραση ή υπνηλία κατά τη
διάρκεια της αγωγής με imatinib. Γι’ αυτόν το λόγο συνιστάται προσοχή
κατά την οδήγηση ή χειρισμό μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Ασθενείς με κακοήθειες σε προχωρημένα στάδια μπορεί να έχουν
πολυάριθμες, παρεμβαλλόμενες ιατρικές καταστάσεις που είναι η αιτία
ανεπιθύμητων αντιδράσεων που είναι δύσκολο να αξιολογηθούν λόγω
της ποικιλίας των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την υποκείμενη
νόσο, την εξέλιξη της και τη συγχορήγηση πολυάριθμων φαρμακευτικών
προϊόντων.
Σε κλινικές μελέτες με ΧΜΛ, η διακοπή του φαρμάκου, λόγω
ανεπιθύμητων αντιδράσεων σχετιζομένων με το φάρμακο, παρατηρήθηκε
στο 2,4% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών, στο 4% των ασθενών με
όψιμη χρόνια φάση μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη,
στο 4% των ασθενών με επιταχυνόμενη φάση μετά από αποτυχία της
θεραπείας με ιντερφερόνη και στο 5% ασθενών με βλαστική κρίση μετά
από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη. Σε GIST το φάρμακο της
μελέτης διακόπηκε στο 4% των ασθενών λόγω ανεπιθύμητων
αντιδράσεων σχετιζομένων με το φάρμακο.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες σε όλες τις ενδείξεις, με δύο
εξαιρέσεις. Παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μυελοκαταστολή σε ασθενείς με
ΧΜΛ απ’ ότι σε ασθενείς με GIST. Αυτό πιθανόν σχετίζεται με την
υποκείμενη νόσο. Στην μελέτη με ασθενείς με ανεγχείρητο και
μεταστατικό GIST, 7 (5%) ασθενείς παρουσίασαν CTC βαθμού 3/4
αιμορραγίες από το γαστρεντερικό (3 ασθενείς), αιμορραγίες εντός του
όγκου (3 ασθενείς) ή και τις δύο (1 ασθενής). Η εντόπιση των όγκων στο
γαστρεντερικό μπορεί να είναι η πηγή των αιμορραγιών του
γαστρεντερικού (βλ. παράγραφο 4.4). Οι αιμορραγίες από το
γαστρεντερικό και οι αιμορραγίες εντός του όγκου μπορεί να είναι
σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες. Οι πιο συχνά αναφερόμενες
ανεπιθύμητες αντιδράσεις (≥ 10%) σχετιζόμενες με το φάρμακο και στις
δύο ομάδες ήταν ήπια ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, κόπωση,
μυαλγία, μυϊκές κράμπες και εξάνθημα. Τα επιπολής οιδήματα ήταν ένα
συχνό εύρημα σε όλες τις κλινικές μελέτες και κύρια περιγράφηκαν ως
περικογχικά οιδήματα ή οιδήματα των κάτω άκρων. Παρόλ’ αυτά, αυτά
τα οιδήματα ήταν σπανίως σοβαρά και μπορεί να αντιμετωπισθούν με
διουρητικά, άλλα υποστηρικτικά μέτρα ή μειώνοντας τη δόση του imatinib.
Όταν το imatinib συνδυάστηκε με χημειοθεραπεία υψηλής δόσης σε
ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ, παρατηρήθηκε παροδική ηπατοτοξικότητα με τη
μορφή της αύξησης των τρανσαμινασών και της υπερχολερυθριναιμίας.
Διάφορες ανεπιθύμητες αντιδράσεις όπως πλευριτική εξιδρωματική
συλλογή, ασκίτης, πνευμονικό οίδημα και γρήγορη αύξηση βάρους με ή
χωρίς επιπολής οίδημα μπορεί συγκεντρωτικά να περιγραφούν ως
«κατακράτηση υγρού». Αυτές συνήθως μπορεί να αντιμετωπισθούν με
προσωρινή διακοπή του imatinib και με διουρητικά και με άλλα κατάλληλα
μέτρα υποστηρικτικής φροντίδας. Ωστόσο κάποιες από αυτές τις
ανεπιθύμητες αντιδράσεις μπορεί να είναι σοβαρές ή απειλητικές για τη
ζωή και κάποιοι ασθενείς με βλαστική κρίση πέθαναν με πολύπλοκο
κλινικό ιστορικό πλευριτικής εξιδρωματικής συλλογής, συμφορητικής
καρδιακής ανεπάρκειας και νεφρικής έκπτωσης. Δεν υπήρξαν ιδιαίτερα
ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια σε παιδιατρικές κλινικές μελέτες.
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται ως περισσότερες από μία
μεμονωμένη περίπτωση κατατάσσονται παρακάτω, ανάλογα με τη
κατηγορία του συστήματος οργάνου και τη συχνότητα: Οι κατηγορίες
συχνότητας ορίζονται με βάση την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές
(≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100),
σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη
γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά συχνότητας, με την πιο συχνή να
αναφέρεται πρώτη.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και οι συχνότητές τους που παρατίθενται
στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1 Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Όχι συχνές:
Έρπητας ζωστήρας, απλός έρπητας,
ρινοφαρυγγίτιδα, πνευμονία
1
, κολπίτιδα,
κυτταρίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού
συστήματος, γρίπη, ουρολοίμωξη, γαστρεντερίτιδα,
σήψη
Σπάνιες:
Μυκητίαση
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα
(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Σπάνιες:
Σύνδρομο λύσης όγκου
Μη γνωστές:
Αιμορραγία όγκου/νέκρωση όγκου*
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστές:
Αναφυλακτική καταπληξία*
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές:
Ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία
Συχνές:
Πανκυτταροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία
Όχι συχνές:
Θρομβοκυττάρωση, λεμφοπενία, καταστολή του
μυελού των οστών, ηωσινοφιλία, λεμφαδενοπάθεια
Σπάνιες:
Αιμολυτική αναιμία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές:
Ανορεξία
Όχι συχνές:
Υποκαλιαιμία, αύξηση της όρεξης, υποφωσφαταιμία,
μείωση της όρεξης, αφυδάτωση, ουρική αρθρίτιδα,
υπερουριχαιμία, υπερασβεστιαιμία, υπεργλυκαιμία,
υπονατριαιμία
Σπάνιες:
Υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές:
Αϋπνία
Όχι συχνές:
Κατάθλιψη, μειωμένη γενετήσια ορμή, άγχος
Σπάνιες:
Συγχυτική κατάσταση
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές:
Κεφαλαλγία
2
Συχνές:
Ζάλη, παραισθησία, διαταραχή της γεύσης,
υπαισθησία
Όχι συχνές:
Ημικρανία, υπνηλία, συγκοπή, περιφερική
νευροπάθεια, επηρεασμένη μνήμη, ισχιαλγία,
σύνδρομο ανήσυχων ποδιών, τρόμος, εγκεφαλική
αιμορραγία
Σπάνιες:
Αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση, σπασμοί, οπτική
νευρίτιδα
Μη γνωστές:
Εγκεφαλικό οίδημα*
Οφθαλμικές διαταραχές
Συχνές:
Οίδημα βλεφάρου, αυξημένη δακρύρροια, αιμορραγία
του επιπεφυκότα, επιπεφυκίτιδα, ξηροφθαλμία, θολή
όραση
Όχι συχνές:
Ερεθισμός οφθαλμού, πόνος του οφθαλμού, οίδημα
του κόγχου, αιμορραγία του σκληρού, αιμορραγία
του αμφιβληστροειδούς, βλεφαρίτιδα, οίδημα της
ωχράς κηλίδας
Σπάνιες:
Καταρράκτης, γλαύκωμα, οίδημα της οπτικής θηλής
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές:
Ίλιγγος, εμβοές, απώλεια ακοής
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές:
Αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία, συμφορητική
καρδιακή ανεπάρκεια
3
, πνευμονικό οίδημα
Σπάνιες:
Αρρυθμία, κολπική μαρμαρυγή, καρδιακή ανακοπή,
έμφραγμα του μυοκαρδίου, στηθάγχη, περικαρδιακή
συλλογή
Μη γνωστές:
Περικαρδίτιδα*, καρδιακός επιπωματισμός*
Αγγειακές διαταραχές
4
Συχνές:
Έξαψη, αιμορραγία
Όχι συχνές:
Υπέρταση, αιμάτωμα, υποσκληρίδιο αιμάτωμα,
περιφερική ψυχρότητα, υπόταση, φαινόμενο Raynaud
Μη γνωστές:
Θρόμβωση/εμβολή
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και
του μεσοθωράκιου
Συχνές:
Δύσπνοια, επίσταξη, βήχας
Όχι συχνές:
Υπεζωκοτική συλλογή
5
, φαρυγγολαρυγγικό άλγος,
φαρυγγίτιδα
Σπάνιες:
Πλευριτικό άλγος, πνευμονική ίνωση, πνευμονική
υπέρταση, πνευμονική αιμορραγία
Μη γνωστές:
Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια
10
*, διάμεση
πνευμονοπάθεια*
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές:
Ναυτία, διάρροια, έμετος, δυσπεψία, κοιλιακό
άλγος
6
Συχνές:
Μετεωρισμός, διάταση της κοιλίας,
γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, δυσκοιλιότητα,
ξηροστομία, γαστρίτιδα
Όχι συχνές:
Στοματίτιδα, εξέλκωση του στόματος, αιμορραγία
του γαστρεντερικού σωλήνα
7
, ερυγή, μέλαινα,
οισοφαγίτιδα, ασκίτης, γαστρικό έλκος, αιματέμεση,
χειλίτιδα, δυσφαγία, παγκρεατίτιδα
Σπάνιες:
Κολίτιδα, ειλεός, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου
Μη γνωστές:
Ειλεός/εντερική απόφραξη*, διάτρηση του
γαστρεντερικού σωλήνα*, εκκολπωματίτιδα*,
γαστρικού άντρου αγγειακή εκτασία (GAVE)*
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Συχνές:
Αύξηση ηπατικών ενζύμων
Όχι συχνές:
Υπερχολερυθριναιμία, ηπατίτιδα, ίκτερος
Σπάνιες:
Ηπατική ανεπάρκεια
8
, ηπατική νέκρωση
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές:
Περικογχικό οίδημα, δερματίτδα/έκζεμα/εξάνθημα
Συχνές:
Κνησμός, οίδημα προσώπου, ξηροδερμία, ερύθημα,
αλωπεκία, νυκτερινοί ιδρώτες, αντίδραση από
φωτοευαισθησία
Όχι συχνές:
Φλυκταινώδες εξάνθημα, μώλωπας, αυξημένη
εφίδρωση, κνίδωση, εκχύμωση, αυξημένη τάση
εκχυμώσεων, υποτρίχωση, υποχρωματισμός
δέρματος, αποφολιδωτική δερματίτιδα, ρήξη όνυχα,
θυλακίτιδα, πετέχειες, ψωρίαση, πορφύρα,
υπέρχρωση δέρματος, πομφολυγώδη εξανθήματα
Σπάνιες:
Οξεία εμπύρετος ουδετεροφιλική δερμάτωση
(σύνδρομο Sweet), δυσχρωματισμός όνυχα,
αγγειονευρωτικό οίδημα, φλυκταινώδες εξάνθημα,
πολύμορφο ερύθημα, λευκοκυτταροκλαστική
αγγειίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson, οξεία
γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP)
Μη γνωστές:
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας
ερυθροδυσαισθησίας*, λειχενοειδή υπερκεράτωση*,
ομαλός λειχήνας*, τοξική επιδερμική νεκρόλυση*,
φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και
συστηματικά συμπτώματα (DRESS)*
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές:
Μυϊκοί σπασμοί και κράμπες, μυοσκελετικό άλγος
συμπεριλαμβανομένης μυαλγίας, αρθραλγίας, οστικό
άλγος
9
Συχνές:
Οίδημα αρθρώσεων
Όχι συχνές:
Δυσκαμψία μυών και αρθρώσεων
Σπάνιες:
Μυϊκή αδυναμία, αρθρίτιδα,
ραβδομυόλυση/μυοπάθεια
Μη γνωστές:
Ανάγγεια νέκρωση/νέκρωση ισχίου*, καθυστέρηση
της ανάπτυξης σε παιδιά*
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Όχι συχνές:
Άλγος νεφρού, αιματουρία, οξεία νεφρική
ανεπάρκεια, αυξημένη συχνότητα ούρησης
Μη γνωστές:
Νεφρική ανεπάρκεια χρόνια
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Όχι συχνές:
Γυναικομαστία, στυτική δυσλειτουργία, μηνορραγία,
ακανόνιστη έμμηνος ρύση, σεξουαλική
δυσλειτουργία, άλγος θηλής , διόγκωση μαστού,
οίδημα οσχέου
Σπάνιες:
Αιμορραγικό ωχρό σωμάτιο/αιμορραγική κύστη
ωοθήκης
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές:
Κατακράτηση υγρών και οίδημα, κόπωση
Συχνές:
Αδυναμία, πυρεξία, ανά σάρκα οίδημα, κρυάδες, ρίγη
Όχι συχνές:
Θωρακικό άλγος, αίσθημα κακουχίας
Παρακλινικές εξετάσεις
Πολύ συχνές:
Αύξηση βάρους
Συχνές:
Μείωση βάρους
Όχι συχνές:
Αύξηση κρεατινίνης αίματος, αύξηση κρεατινικής
φωσφοκινάσης αίματος, αύξηση γαλακτικής
δεϋδρογονάσης αίματος, αύξηση αλκαλικής
φωσφατάσης αίματος
Σπάνιες:
Αύξηση αμυλάσης αίματος
* Αυτού του τύπου οι αντιδράσεις έχουν αναφερθεί κυρίως κατά την
εμπειρία μετά την κυκλοφορία του imatinib στην αγορά. Σε αυτές
περιλαμβάνονται αυθόρμητες αναφορές περιστατικών καθώς και
σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από μελέτες σε εξέλιξη, προγράμματα
ευρείας πρόσβασης, κλινικές φαρμακολογικές μελέτες και διερευνητικές
μελέτες πάνω σε μη εγκεκριμένες ενδείξεις. Καθώς αυτές οι αντιδράσεις
έχουν αναφερθεί από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι πάντα
δυνατός ο αξιόπιστος υπολογισμός της συχνότητάς τους ή η απόδειξη
αιτιολογικής σχέσης με την έκθεση στο imatinib.
1 Πνευμονία αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς με ΧΜΛ σε
μετατροπή και σε ασθενείς με GIST.
2 Η κεφαλαλγία ήταν συχνότερη στους ασθενείς με GIST.
3 Σε βάση ασθενούς-έτους, τα καρδιακά συμβάντα περιλαμβανομένης
της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας παρατηρήθηκαν πιο
συχνά σε ασθενείς με ΧΜΛ σε μετατροπή απ’ ό,τι σε ασθενείς με
χρόνια ΧΜΛ.
4 Η έξαψη ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με GIST και η αιμορραγία
(αιμάτωμα) ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με GIST και με ΧΜΛ σε
μετατροπή (ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση και ΧΜΛ σε βλαστική
κρίση).
5 Η υπεζωκοτική συλλογή αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς με GIST
και σε ασθενείς με ΧΜΛ σε μετατροπή (ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη
φάση και ΧΜΛ σε βλαστική κρίση) απ’ ό,τι σε ασθενείς με χρόνια
ΧΜΛ.
6+7 Το κοιλιακό άλγος και η αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα
παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με GIST.
8 Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες καταλήξεις ηπατικής ανεπάρκειας ή
ηπατικής νέκρωσης.
9 Μυοσκελετικός πόνος και σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με ΧΜΛ απ' ό,τι σε
ασθενείς με GIST.
10 Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες καταλήξεις σε ασθενείς με νόσο
προχωρημένου σταδίου, σοβαρές λοιμώξεις, σοβαρή ουδετεροπενία
και άλλες σοβαρές συνυπάρχουσες καταστάσεις.
Ανωμαλίες εργαστηριακών δοκιμών
Αιματολογικές διαταραχές
Σε ΧΜΛ, κυτταροπενίες, ειδικά ουδετεροπενία και θρομβοκυτταροπενία
είναι ένα σταθερό εύρημα σε όλες τις μελέτες με ένδειξη για μεγαλύτερη
συχνότητα στις μεγαλύτερες δόσεις 750 mg (μελέτη φάσης Ι). Ωστόσο,
η εμφάνιση των κυτταροπενιών που ήταν σαφώς εξαρτημένη από το
στάδιο της νόσου, τη συχνότητα της βαθμίδας 3 ή 4 των ουδετεροπενιών
(ANC < 1,0 x 10
9
/l) και των θρομβοπενιών (αριθμός αιμοπεταλίων < 50 x
10
9
/l), ήταν 4 με 6 φορές υψηλότερη σε βλαστική κρίση και
επιταχυνόμενη φάση (59-64% και 44-63% για ουδετεροπενία και
θρομβοκυτταροπενία, αντίστοιχα) σε σύγκριση με τους
νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς σε χρόνια φάση ΧΜΛ (16,7% ουδετεροπενία
και 8,9% θρομβοκυτταροπενία). Σε νεοδιαγνωσθέντες σε χρόνια φάση
ΧΜΛ, βαθμού 4 ουδετεροπενία (ANC < 0,5 x 10
9
/l) και
θρομβοκυτταροπενία (αριθμός αιμοπεταλίων < 10 x 10
9
/l), παρατηρήθηκε
στο 3,6% και σε ποσοστό < 1% των ασθενών αντίστοιχα. Η μέση
διάρκεια των ουδετεροπενικών και θρομβοπενικών επεισοδίων
κυμάνθηκε συνήθως από 2 έως 3 εβδομάδες και από 3 έως 4 εβδομάδες,
αντίστοιχα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν ν’
αντιμετωπισθούν είτε με μείωση της δόσης, είτε με διακοπή της αγωγής
με imatinib αλλά μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να οδηγήσουν σε
οριστική διακοπή της αγωγής. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΜΛ οι πιο
συχνές τοξικότητες που παρατηρήθηκαν ήταν βαθμού 3 ή 4
κυτταροπενίες που συμπεριλάμβαναν ουδετεροπενία,
θρομβοκυτταροπενία και αναιμία. Αυτές γενικά εμφανίζονται κατά τη
διάρκεια των πρώτων μηνών θεραπείας.
Στην μελέτη με ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST, αναιμία
βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 5,4% και 0,7% των ασθενών αντίστοιχα
και μπορεί να σχετίζεται με γαστρεντερική ή αιμορραγία εντός του όγκου
σε τουλάχιστον μερικούς από τους ασθενείς. Ουδετεροπενία βαθμού 3
και 4 παρατηρήθηκε στο 7,5% και 2,7% των ασθενών αντίστοιχα και
βαθμού 3 θρομβοπενία στο 0,7% των ασθενών. Κανένας ασθενής δεν
ανέπτυξε βαθμού 4 θρομβοπενία. Μείωση των λευκών αιμοσφαιρίων και
του αριθμού των ουδετερόφιλων παρουσιάσθηκε κυρίως κατά τη
διάρκεια των πρώτων έξι εβδομάδων θεραπείας, με τιμές που παρέμεναν
σχετικά σταθερές μετά απ’ αυτό το διάστημα.
Βιοχημικές διαταραχές
Σοβαρή αύξηση των τρανσαμινασών (< 5%) ή της χολερυθρίνης (< 1%)
παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΧΜΛ και αντιμετωπίσθηκε συνήθως με
μείωση της δόσης ή διακοπή διάμεση διάρκεια αυτών των επεισοδίων
ήταν περίπου μια εβδομάδα). Η αγωγή διεκόπη οριστικά, λόγω ηπατικών
εργαστηριακών διαταραχών, σε λιγότερο από 1% των ασθενών με ΧΜΛ.
Σε ασθενείς με GIST (μελέτη Β2222), παρατηρήθηκαν στο 6,8% αυξήσεις
ALT (αλανινική αμινοτρανσφεράση) βαθμού 3 ή 4 και στο 4,8% αυξήσεις
AST (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) βαθμού 3 ή 4. Η αύξηση της
χολερυθρίνης ήταν κάτω του 3%.
Υπήρξαν περιπτώσεις κυτταρολυτικής ή χολεστατικής ηπατίτιδας και
ηπατικής ανεπάρκειας. Κάποιοι απ’ αυτούς κατέληξαν,
συμπεριλαμβανομένου ενός ασθενούς σε υψηλή δόση παρακεταμόλης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών:
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό
Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ:
+ 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585. Ιστότοπος:
http :// www . eof . gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Η εμπειρία με δόσεις υψηλότερες από την συνιστώμενη θεραπευτική
δόση είναι περιορισμένη. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις
υπερδοσολογίας με imatinib, ταυτόχρονα και στην βιβλιογραφία. Σε
περίπτωση υπερδοσολογίας ο ασθενής πρέπει να παρακολουθηθεί και να
δοθεί η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία. Γενικά, η έκβαση των
περιπτώσεων αυτών ήταν «βελτίωση» ή «ανάρρωση». Περιστατικά τα
οποία αναφέρθηκαν σε διαφορετικές δοσολογίες έχουν ως ακολούθως:
Ενήλικος πληθυσμός
1200 με 1600 mg (κυμαινόμενη διάρκεια μεταξύ 1 έως 10 ημέρες):
Ναυτία, έμετος, διάρροια, εξάνθημα, ερύθημα, οίδημα, διόγκωση,
κόπωση, μυϊκοί σπασμοί, θρομβοπενία, πανκυτταροπενία, κοιλιακό
άλγος, κεφαλαλγία, όρεξη μειωμένη.
1800 με 3200 mg (έως και 3200 mg ημερησίως για 6 ημέρες): Αδυναμία,
μυαλγία, φωσφοκινάση κρεατινίνης αυξημένη, χολερυθρίνη αυξημένη,
γαστρεντερικό άλγος.
6400 mg (μια δόση): Έγινε αναφορά στην βιβλιογραφία περιστατικού
ενός ασθενούς ο οποίος παρουσίασε ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος,
πυρεξία, διόγκωση προσώπου, μειωμένη μέτρηση ουδετερόφιλων,
τρανσαμινάσες αυξημένες.
8 με 10 g (μια δόση): Έχουν αναφερθεί έμετος και γαστρεντερικό άλγος.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ένας άρρεν 3 ετών, ο οποίος εκτέθηκε σε δόση των 400 mg παρουσίασε
έμετο, διάρροια και ανορεξία και άλλος ένας άρρεν 3 ετών ο οποίος
εκτέθηκε σε δόση των 980 mg παρουσίασε αριθμό λευκοκυττάρων
μειωμένο και διάρροια.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται
και πρέπει να χορηγείται η κατάλληλη θεραπευτική αγωγή.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολέας της πρωτεΐνης κινάση της
τυροσίνης, κωδικός ATC: L0X01E01
Μηχανισμός δράσης
Το imatinib είναι ένα μικρό μόριο αναστολέα της πρωτεΐνης κινάση της
τυροσίνης το οποίο αναστέλλει την δράση της Bcr-Abl κινάση της
τυροσίνης (ΤΚ), καθώς επίσης και διαφόρων υποδοχέων ΤΚ: Κit, τον
υποδοχέα για τον προγονικό κυτταρικό παράγοντα (SCF) που
κωδικοποιείται από το c-kit πρώτο-ογκογονίδιο, τους υποδοχείς της
περιοχής της δισκοιδίνης (DDR1 και DDR2), τον υποδοχέα του παράγοντα
διέγερσης αποικιών (CSF-1R) και τον υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα
των αιμοπεταλίων άλφα και βήτα (PDGFR-alpha και PDGFR-beta). Το imatinib
επιπλέον μπορεί να αναστείλει κυτταρικές ενέργειες ενδιάμεσες της
ενεργοποίησης τέτοιων υποδοχέων κινασών.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το imatinib είναι ένας αναστολέας της πρωτεΐνης κινάση της τυροσίνης ο
οποίος αναστέλλει αποτελεσματικά τη χρωμοσωμική μετατόπιση της
κινάσης της τυροσίνης σε κυτταρικά επίπεδα in
vitro και in
vivo
.
Η χημική
ένωση επιλεκτικά αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και επάγει την
απόπτωση σε κυτταρικές γραμμές θετικές για χρωμοσωμική μετατόπιση,
όπως επίσης σε φρέσκα λευχαιμικά κύτταρα ασθενών με ΧΜΛ θετική στο
χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας και ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική
λευχαιμία (ΟΛΛ).
In
vivo η χημική ένωση δείχνει αντινεοπλασματική δραστηριότητα όπως
μοναδικός παράγοντας σε μοντέλα ζώων που χρησιμοποιούνται κύτταρα
όγκων θετικά σε χρωμοσωμική μετατόπιση.
Το imatinib είναι ένας επίσης
αναστολέας
του υποδοχέα των τυροσινικών
κινασών για τον αυξητικό παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια
(PDGF), PDGF-R, και αναστέλλει τις επαγόμενες από τον PDGF κυτταρικές
διαδικασίες. Στην παθογένεση της MDS/MPD, HES/CEL και DFSP, έχει
εμπλακεί η συνεχής ενεργοποίηση του υποδοχέα PDGF ή των πρωτεϊνικών
κινασών της τυροσίνης του Abl ως αποτέλεσμα της σύντηξης με
διαφορετικές συνεργατικές πρωτεΐνες ή της συνεχούς παραγωγής PDGF.
Το imatinib αναστέλλει τη διαδικασία μεταγωγής σήματος και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων που προκαλείται από την
απορυθμισμένη δράση της κινάσης των PDGFR και Abl.
Κλινικές Μελέτες σε χρόνια μυελογενή λευχαιμία
Η αποτελεσματικότητα του imatinib βασίζεται στα συνολικά αιματολογικά
και κυτταρογενετικά ποσοστά ανταπόκρισης και στην επιβίωση ελεύθερη
εξέλιξης. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες που να καταδεικνύουν
κλινικό όφελος, όπως βελτίωση στα συμπτώματα τα σχετιζόμενα με τη
νόσο, ή αυξημένη επιβίωση.
Μια μεγάλη, διεθνής, ανοιχτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενη, φάσης ΙΙ
μελέτη, διεξήχθη σε ασθενείς με ΧΜΛ θετική στο χρωμόσωμα
Φιλαδέλφειας (Ph+) σε φάση κρίσης της βλαστικής νόσου. Επιπλέον,
παιδιά και έφηβοι έλαβαν αγωγή σε δύο μελέτες φάσης Ι ( σε ασθενείς
με ΧΜΛ ή Ph + οξεία λευχαιμία ) και σε μια μελέτη φάσης ΙΙ.
Στην κλινική μελέτη το 38% των ασθενών ήταν ηλικίας 60 χρόνων και
το 12% των ασθενών ηλικίας ≥ 70 χρόνων.
Μυελοειδής βλαστική κρίση:
260 ασθενείς με μυελοειδή βλαστική κρίση
εισήχθησαν. 95 (37%)είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία για
αγωγή της είτε επιταχυνόμενης φάσης ή της βλαστικής κρίσης
(«προαντιμετωπισθέντες ασθενείς») ενώ 165 (63%) δεν είχαν λάβει
προηγούμενα χημειοθεραπεία («μη αντιμετωπισθέντες ασθενείς»). Οι
πρώτοι 37 ξεκίνησαν με 400 mg, το πρωτόκολλο κατόπιν τροποποιήθηκε
για να επιτρέψει μεγαλύτερη δοσολογία και οι υπόλοιποι 223 ασθενείς
ξεκίνησαν με 600 mg.
Η πρωταρχική παράμετρος αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό της
αιματολογικής ανταπόκρισης, αναφερόμενο είτε ως πλήρης αιματολογική
ανταπόκριση, καμία ένδειξη για λευχαιμία (π.χ. κάθαρση από τους
βλάστες από το μυελό και το αίμα αλλά χωρίς πλήρη περιφερική
αιματολογική αποκατάσταση, όπως στις πλήρεις ανταποκρίσεις), είτε ως
επαναφορά σε χρόνια φάση ΧΜΛ. Σε αυτή τη μελέτη το 31% των ασθενών
επέτυχε αιματολογική ανταπόκριση (36% των ασθενών που δεν είχαν
λάβει προηγούμενα αγωγή και 22% των ασθενών που είχαν ήδη λάβει
κάποια αγωγή). Το ποσοστό της ανταπόκρισης ήταν επίσης υψηλότερο
στους ασθενείς που έλαβαν τα 600 mg (33%) συγκρινόμενο με τους
ασθενείς που έλαβαν τα 400 mg (16%, p=0,0220). Η ισχύουσα εκτίμηση
της μέσης επιβίωσης των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενα
αγωγή και των ασθενών που είχαν ήδη λάβει κάποια αγωγή ήταν 7,7 και
4,7 μήνες, αντίστοιχα.
Λεμφοειδής βλαστική κρίση:
περιορισμένος αριθμός ασθενών εισήχθησαν
σε μελέτες φάση Ι (n=10).
To ποσοστό της αιματολογικής ανταπόκρισης ήταν 70% με διάρκεια 2-3
μήνες
Πίνακας 2 Ανταπόκριση σε κλινικές μελέτες με ΧΜΛ σε
ενήλικες ασθενείς
Μελέτη 0102
δεδομένα 38 μηνών
Μυελοειδής βλαστική κρίση
(n=260)
% των ασθενών (CI
95%
)
Αιματολογική ανταπόκριση
1
Πλήρης αιματολογική
31% (25,2–36,8)
8%
ανταπόκριση (CHR)
Καμία ένδειξη για λευχαιμία
(NEL)
Μετατροπή σε χρόνια φάση
(RTC)
5%
18%
Μέγιστη κυτταρογενετική
ανταπόκριση
2
Πλήρης
(Επιβεβαιωμένη
3
) [95% CI]
Μερική
15% (11,2–20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8%
1
Αιματολογικά κριτήρια ανταπόκρισης (όλες οι
ανταποκρίσεις επιβεβαιώνονταν μετά από διάστημα ≥ 4
εβδομάδων):
CHR: ANC ≥ 1,5 x 10
9
/l, αιμοπετάλια > 100 x 10
9
/l, όχι βλάστες
στο αίμα, βλάστες στο BM < 5 % και όχι εξωμυελική νόσος
NEL: Ίδια κριτήρια όπως για CHR αλλά ANC ≥ 1 x 10
9
/l και
αιμοπετάλια ≥ 20 x 10
9
/l
RTC: < 15 % βλάστες σε BM και PB, < 30 %βλάστες +
προμυελοκύτταρα σε BM και PB, < 20% βασεόφιλα σε PB, όχι
εξωμυελική νόσος άλλη από σπλήνα και ήπαρ.
BM= μυελός των οστών, PB= περιφερικό αίμα
2
Κυτταρογενετικά κριτήρια ανταπόκρισης:
Μια μέγιστη ανταπόκριση συνδυάζει και την πλήρη και τη μερική
ανταπόκριση: πλήρης (0 % Ph + μεταφάσεις), μερική (1–35 %)
3
Πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση επιβεβαιωμένη από μια
δεύτερη κυτταρογενετική αξιολόγηση μυελού των οστών που
πραγματοποιείται τουλάχιστον ένα μήνα μετά την αρχική μελέτη
μυελού των οστών
Παιδιατρικοί ασθενείς:
Συνολικά 26 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας < 18
ετών είτε σε χρόνια φάση ΧΜΛ (n=11) ή με ΧΜΛ σε βλαστική κρίση ή με
Ph+ οξεία λευχαιμία (n=15) εισήχθησαν σε μια μελέτη φάσης Ι
διαβάθμισης της δόσης. Αυτός ήταν ένας πληθυσμός που είχαν
προηγούμενα υποβληθεί σε έντονη αγωγή αφού το 46% είχε λάβει
προηγούμενα BMT και το 73% είχε λάβει με πολλά φάρμακα
χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν αγωγή με δόσεις imatinib των 260
mg/m
2
/ημέρα (n=5), 340 mg/m
2
/ημέρα (n=9), 440 mg/m
2
/ημέρα (n=7) και
570 mg/m
2
/ημέρα (n=5). Από τους 9 ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και
τα διαθέσιμα κυτταρογενετικά δεδομένα, 4 (44%) και 3 (33%) επέτυχαν
πλήρη και μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση, αντίστοιχα για ποσοστό
McyR 77%.
Ένα σύνολο 51 παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα και χωρίς
αγωγή ΧΜΛ σε χρόνια φάση εισήχθη σε μια ανοιχτού σχεδιασμού,
πολυκεντρική, μονού βραχίονα φάσης ΙΙ μελέτη. Οι ασθενείς έλαβαν
θεραπεία με imatinib 340 mg/m
2
/ημέρα, χωρίς διακοπές λόγω απουσίας
ορίου τοξικότητας δόσης. Η αγωγή με imatinib επάγει μια γρήγορη
ανταπόκριση σε νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΜΛ με
CHR σε ποσοστό 78% μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας. Το υψηλό
ποσοστό CHR συνοδεύεται από τη δημιουργία πλήρους κυτταρογενετικής
ανταπόκρισης σε ποσοστό 65% που είναι συγκρίσιμο με τα
αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες. Επιπρόσθετα, μερική
κυτταρογενετική ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 16% για McyR 81%. H
πλειονότητα των ασθενών στους οποίους επετεύχθη κυτταρογενετική
ανταπόκριση την ανέπτυξαν μεταξύ του μήνα 3 και 10 με διάμεσο χρόνο
στην ανταπόκριση κατά την Kaplan-Meier εκτίμηση 5,6 μήνες.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την
υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το imatinib σε
όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην χρόνια
μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) θετική (Ph+) για το χρωμόσωμα
Φιλαδέλφειας (bcr-abl) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με
την παιδιατρική χρήση).
Κλινικές μελέτες σε Ph + ΟΛΛ
Νεοδιαγνωσθείσα
Ph
+ ΟΛΛ
: Σε μια ελεγχόμενη μελέτη (ADE10) του
imatinib έναντι χημειοθεραπείας εφόδου σε 55 ασθενείς με
νεοδιαγνωσθείσα νόσο, ηλικίας 55 ετών και άνω, το imatinib
χρησιμοποιούμενο ως μονοθεραπεία οδήγησε σε σημαντικά υψηλότερο
ποσοστό πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης σε σχέση με τη
χημειοθεραπεία (96,3% έναντι 50%, p=0,0001). Όταν χορηγήθηκε
θεραπεία διάσωσης με imatinib σε ασθενείς που δεν είχαν καμία
ανταπόκριση ή είχαν μικρή ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, 9 (81,8%)
από τους 11 ασθενείς πέτυχαν πλήρη αιματολογική ανταπόκριση. Το
συγκεκριμένο κλινικό αποτέλεσμα συσχετίστηκε με μεγαλύτερη μείωση
των bcr-abl μεταγραφών στους ασθενείς που έλαβαν imatinib σε σύγκριση
με το σκέλος χημειοθεραπείας μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας (p=0,02).
Όλοι οι ασθενείς έλαβαν imatinib και χημειοθεραπεία σταθεροποίησης (βλ.
Πίνακα 3) μετά τη χημειοθεραπεία εφόδου και τα επίπεδα των bcr-abl
μεταγραφών ήταν ίδια στα δύο σκέλη θεραπείας στις 8 εβδομάδες. Όπως
ήταν αναμενόμενο βάσει του σχεδιασμού της μελέτης, δεν παρατηρήθηκε
διαφορά στη διάρκεια της ύφεσης, την ελεύθερη νόσου επιβίωση ή τη
συνολική επιβίωση, αν και οι ασθενείς με πλήρη μοριακή ανταπόκριση
και οι οποίοι εξακολουθούσαν να έχουν ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο
είχαν καλύτερη έκβαση όσον αφορά τόσο τη διάρκεια της ύφεσης
(p=0,01) όσο και την ελεύθερη νόσου επιβίωση (p=0,02).
Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε έναν πληθυσμό 211 ασθενών με
νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ σε τέσσερις μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες
(AAU02, ADE04, AJP01 και AUS01) συμφωνούν με τα αποτελέσματα που
περιγράφηκαν παραπάνω. Το imatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία
εφόδου (βλ. Πίνακα 4) οδήγησε σε ποσοστό πλήρους αιματολογικής
ανταπόκρισης 93% (147 από τους 158 αξιολογήσιμους ασθενείς) και σε
ποσοστό μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης 90% (19 από τους 21
αξιολογήσιμους ασθενείς). Το ποσοστό πλήρους μοριακής ανταπόκρισης
ήταν 48% (49 από τους 102 αξιολογήσιμους ασθενείς). Η ελεύθερη νόσου
επιβίωση (DFS) και η συνολική επιβίωση (OS) σταθερά υπερέβησαν το 1
έτος και ήταν ανώτερες του ιστορικού ελέγχου (DFS p<0,001, OS
p<0,0001) σε δύο μελέτες (AJP01 και AUS01).
Πίνακας 3: Χημειοθεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιείται
σε συνδυασμό με imatinib
Μελέτη ADE10
Θεραπεία εισαγωγής
για επίτευξη ύφεσης
Από στόματος, DEX 10 mg/m
2
ημέρες 1-
5
CP 200 mg/m
2
i.v., ημέρες 3, 4, 5
MTX 12 mg ενδορραχιαία, ημέρα 1
Επίτευξη ύφεσης Από στόματος, DEX 10 mg/m
2
ημέρες 6-
7, 13-16
VCR 1 mg i.v., ημέρες 7, 14
IDA 8 mg/m
2
i.v. (0,5 h), ημέρες 7, 8, 14,
15
CP 500 mg/m
2
i.v.(1 h) ημέρα 1
Ara-C 60 mg/m
2
i.v., ημέρες 22-25, 29-
32
Θεραπεία σταθεροποίησης I,
III, V
MTX 500 mg/m
2
i.v. (24 h), ημέρες 1, 15
Από στόματος 6-MP 25 mg/m
2
, ημέρες
1-20
Θεραπεία σταθεροποίησης II,
IV
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 h), ημέρες 1-5
VM26 60 mg/m
2
i.v. (1 h), ημέρες 1-5
Μελέτη AAU02
Θεραπεία εφόδου (
de novo
Ph+ ΟΛΛ)
Δαουνορουβικίνη 30 mg/m
2
i.v., ημέρες
1-3, 15-16
VCR 2 mg συνολική δόση i.v., ημέρες 1,
8, 15, 22
CP 750 mg/m
2
i.v., ημέρες 1, 8
Από στόματος Πρεδνιζόνη 60 mg/m
2
,
ημέρες 1-7, 15-21
Από στόματος IDA 9 mg/m
2
, ημέρες 1-
28
MTX 15 mg ενδορραχιαία, ημέρες 1, 8,
15, 22
Ara-C 40 mg ενδορραχιαία, ημέρες 1, 8,
15, 22,
Μεθυλπρεδνιζολόνη 40 mg
ενδορραχιαία, ημέρες 1, 8, 15, 22
Σταθεροποίηση (
de novo
Ph+
ΟΛΛ)
Ara-C 1.000 mg/m
2
/12 h i.v.(3 h), ημέρες
1-4
Μιτοξαντρόνη 10 mg/m
2
i.v. ημέρες 3-5
MTX 15 mg ενδορραχιαία, ημέρα 1
Μεθυλπρεδνιζολόνη 40 mg
ενδορραχιαία, ημέρα 1
Μελέτη ADE04
Θεραπεία εισαγωγής
για επίτευξη ύφεσης
Από στόματος DEX 10 mg/m
2
, ημέρες 1-
5
CP 200 mg/m
2
i.v., ημέρες 3-5
MTX 15 mg ενδορραχιαία, ημέρα 1
Θεραπεία εφόδου I Από στόματος DEX 10 mg/m
2
, ημέρες 1-
5
VCR 2 mg i.v, ημέρες 6, 13, 20
Δαουνορουβικίνη 45 mg/m
2
i.v., ημέρες
6-7, 13-14
Θεραπεία εφόδου II CP 1 g/m
2
i.v. (1 h), ημέρες 26, 46
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 h), ημέρες 28-31,
35-38, 42-45
Από στόματος 6-MP 60 mg/m
2
, ημέρες
26-46
Θεραπεία σταθεροποίησης Από στόματος DEX 10 mg/m
2
, ημέρες 1-
5
Βινδεσίνη 3 mg/m
2
i.v., ημέρα 1
MTX 1,5 g/m
2
i.v. (24 h), ημέρα 1
Ετοποσίδη 250 mg/m
2
i.v. (1 h) ημέρες
4-5
Ara-C 2x 2 g/m
2
i.v. (3 h, q 12 h), ημέρα
5
Μελέτη AJP01
Θεραπεία εφόδου CP 1,2 g/m
2
i.v. (3 h), ημέρα 1
Δαουνορουβικίνη 60 mg/m
2
i.v. (1 h),
ημέρες 1-3
Βινκριστίνη 1,3 mg/m
2
i.v., ημέρες 1, 8,
15, 21
Από στόματος Πρεδνιζολόνη 60
mg/m
2
/ημέρα
Θεραπεία σταθεροποίησης Εναλλακτικό χημειοθεραπευτικό
σχήμα: υψηλής
δόσης χημειοθεραπεία με MTX 1 g/m
2
i.v. (24 h),
ημέρα 1, και Ara-C 2 g/m
2
i.v. (q 12 h),
ημέρες 2-3,
για 4 κύκλους
Συντήρηση VCR 1,3 g/m
2
i.v., ημέρα 1
Πρεδνιζολόνη 60 mg/m
2
από στόματος,
ημέρες 1-5
Μελέτη AUS01
Θεραπεία εισαγωγής-
σταθεροποίησης
Hyper-CVAD σχήμα: CP 300 mg/m
2
i.v.
(3 h, q 12 h), ημέρες 1-3, Βινκριστίνη 2
mg i.v., ημέρες 4,11
Δοξορουβικίνη 50 mg/m
2
i.v. (24 h),
ημέρα 4
DEX 40 mg/ημέρα τις ημέρες 1-4 και
11-14, εναλλάσσοντας με MTX 1 g/m
2
i.v. (24 h), ημέρα 1, Ara-C 1 g/m
2
i.v. (2
h, q 12 h), ημέρες 2-3
(συνολικά από 8 κύκλους)
Συντήρηση VCR 2 mg i.v. μηνιαίως για 13 μήνες
Από στόματος Πρεδνιζολόνη 200 mg, 5
ημέρες μηνιαίως για 13 μήνες
Όλα τα θεραπευτικά σχήματα περιλαμβάνουν χορήγηση στεροειδών για
προφύλαξη του ΚΝΣ.
Ara-C: cytosine arabinoside, CP: κυκλοφωσφαμίδη, DEX: δεξαμεθαζόνη,
MTX: μεθοτρεξάτη, 6-MP: 6-μερκαπτοπουρίνη, VM26: τενιποσίδη, VCR:
βινκριστίνη, IDA:ιδαρουβικίνη, i.v.: ενδοφλέβια
Υποτροπιάζουσα/ανθεκτική
Ph
+ ΟΛΛ:
Όταν το imatinib χρησιμοποιήθηκε
ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ,
οδήγησε 53 αξιολογήσιμοι ως προς την ανταπόκριση ασθενείς από τους
411 σε ποσοστό αιματολογικής ανταπόκρισης 30% (9% πλήρης) και
ποσοστό μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης 23%. (Σημειώνεται
ότι από τους 411 ασθενείς, οι 353 έλαβαν θεραπεία στα πλαίσια ενός
προγράμματος εκτεταμένης πρόσβασης χωρίς συλλογή δεδομένων
αρχικής ανταπόκρισης.) Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου
στο συνολικό πληθυσμό των 411 ασθενών με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική
Ph+ ΟΛΛ κυμαινόταν από 2,6 έως 3,1 μήνες και η διάμεση συνολική
επιβίωση στους 401 αξιολογήσιμους ασθενείς κυμαινόταν από 4,9έως 9
μήνες. Τα δεδομένα ήταν παρόμοια όταν επαναξιολογήθηκαν για να
συμπεριληφθούν μόνο εκείνοι οι ασθενείς ηλικίας 55 ετών και
μεγαλύτεροι.
Κλινικές μελέτες σε MDS / MPD
Η εμπειρία με imatinib σ’ αυτή την ένδειξη είναι πολύ περιορισμένη και
βασίζεται στα αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά
ανταπόκρισης. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες που να καταδεικνύουν
κλινικό όφελος ή αυξημένη επιβίωση. Μια ανοιχτού σχεδιασμού,
πολυκεντρική, φάσης ΙΙ κλινική μελέτη (μελέτη B2225) διεξήχθη
ελέγχοντας το imatinib σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών που
έπασχαν από απειλητικές για τη ζωή νόσους σχετιζόμενες με Abl, kit
PDGFR της πρωτεΐνης κινάσης της τυροσίνης. Αυτή η μελέτη
συμπεριέλαβε 7 ασθενείς με MDS/MPD που έλαβαν αγωγή με imatinib 400
mg ημερησίως. Τρεις ασθενείς παρουσίασαν πλήρη αιματολογική
ανταπόκριση (CHR) και ένας ασθενής παρουσίασε μερική αιματολογική
ανταπόκριση (PHR). Τη χρονική στιγμή της αρχικής ανάλυσης, τρεις από
τους τέσσερις ασθενείς με ανιχνεύσιμη PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις
ανέπτυξαν αιματολογική ανταπόκριση (2 CHR και 1 PHR). Η ηλικία αυτών
των ασθενών κυμάνθηκε από 20 έως 72 έτη. Επιπρόσθετα επιπλέον 24
ασθενείς με MDS/MPD αναφέρθηκαν σε 13 αναφορές. 21 ασθενείς έλαβαν
imatinib 400 mg ημερησίως ενώ οι άλλοι 3 ασθενείς έλαβαν χαμηλότερες
δόσεις. Σε έντεκα ασθενείς που ανιχνεύθηκαν PDGFR γονιδιακές
αναδιατάξεις, στους 9 επετεύχθη CHR και σε έναν PHR. Η ηλικία αυτών
των ασθενών κυμάνθηκε από 2 έως 79 ετών. Σε μια πρόσφατη δημοσίευση
αναθεωρημένες πληροφορίες από 6 από τους 11 ασθενείς απεκάλυψε ότι
όλοι οι ασθενείς παρέμειναν σε κυτταρογενετική ύφεση (εύρος 32-38
μήνες). Η ίδια δημοσίευση ανέφερε μακροχρόνια δεδομένα
παρακολούθησης από 12 ασθενείς με MDS/MPD με PDGFR γονιδιακές
αναδιατάξεις (5 ασθενείς από τη μελέτη Β2225). Αυτοί οι ασθενείς
έλαβαν imatinib για διάμεσο χρονικό διάστημα 47 μηνών (εύρος 24 ημέρες
- 60 μήνες). Σε 6 από αυτούς τους ασθενείς η παρακολούθηση υπερβαίνει
τώρα τα 4 έτη. Έντεκα ασθενείς ανέπτυξαν ταχεία CHR, δέκα είχαν πλήρη
επίλυση των κυτταρογενετικών ανωμαλιών και μια μείωση ή εξάλειψη
των αντιγράφων με βάση την εξέταση RT-PCR. Οι αιματολογικές και
κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις έχουν διατηρηθεί για ένα διάμεσο
χρονικό διάστημα των 49 μηνών (εύρος 19-60) και 47 μηνών (εύρος 16-
59), αντίστοιχα. Η συνολική επιβίωση είναι 65 μήνες από τη διάγνωση
(εύρος 25-234). Η χορήγηση του imatinib σε ασθενείς χωρίς γενετική
μετάταξη γενικά έχει αποτέλεσμα τη μη βελτίωση.
Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με
MDS/MPD. Σε 4 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν πέντε (5) ασθενείς με
MDS/MPD σχετιζόμενες με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις. Οι ασθενείς
αυτοί ήταν ηλικίας από 3 μηνών έως 4 ετών και τους χορηγείτο imatinib σε
δοσολογία 50 mg ημερησίως ή δοσολογίες από 92,5 έως 340 mg/m
2
ημερησίως. Σε όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί πλήρης αιματολογική
ανταπόκριση, κυταρρογενετική ανταπόκριση και/ή κλινική ανταπόκριση.
Κλινικές μελέτες σε HES / CEL
Μια ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, φάσης ΙΙ κλινική μελέτη
(μελέτη Β2225) διεξήχθη ελέγχοντας το imatinib σε διαφορετικούς
πληθυσμούς ασθενών που έπασχαν από απειλητικές για τη ζωή νόσους
σχετιζόμενες με Abl, kit PDGFR της πρωτεΐνης κινάσης της τυροσίνης. Σ’
αυτήν την μελέτη, 14 ασθενείς με HES/CEL έλαβαν αγωγή με 100 mg έως
1.000 mg imatinib ημερησίως. Επιπλέον 162 ασθενείς με HES/CEL που
αναφέρθηκαν σε 35 δημοσιευμένες αναφορές και σειρές περιστατικών
έλαβαν imatinib σε δόσεις από 75 mg έως 800 mg ημερησίως.
Κυτταρογενετικές ανωμαλίες αξιολογήθηκαν σε 117 από το συνολικό
πληθυσμό των 176 ασθενών. Στους 61 απ’ αυτούς τους 117 ασθενείς
FIP1L1-PDGFRa σύντηξη της κινάσης αναγνωρίσθηκε. Επιπρόσθετα
τέσσερις HES ασθενείς ανευρέθηκαν να είναι FIP1L1-PDGFRa -θετικοί σε
άλλες 3 δημοσιευμένες αναφορές. Όλοι οι 65 FIP1L1-PDGFRa-θετικοί στη
σύντηξη της κινάσης επέτυχαν μια CHR σταθερή για μήνες (εύρος από 1+
έως 44+ μήνες ευαισθητοποιημένο τη χρονική στιγμή της αναφοράς).
Όπως αναφέρθηκε σε μια πρόσφατη δημοσίευση 21 από αυτούς τους 65
ασθενείς επίσης επέτυχαν πλήρη μοριακή ύφεση με διάμεσο χρόνο
παρακολούθησης 28 μήνες (εύρος 13-67 μήνες). Η ηλικία αυτών των
ασθενών κυμάνθηκε από 25 έως 72 έτη. Επιπρόσθετα, βελτιώσεις στη
συμπτωματολογία και σε άλλες οργανικές ανωμαλίες δυσλειτουργίας
αναφέρθηκαν από τους ερευνητές στις αναφορές περιστατικών.
Βελτιώσεις αναφέρθηκαν στο καρδιακό, νευρικό, δέρματος/υποδορίου
ιστού, αναπνευστικό/θωρακικό/μεσοθωράκιο, μυοσκελετικό/συνδετικού
ιστού/αγγειακό και γαστρεντερικό συστήματος όργανο.
Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με
HES/CEL. Σε 3 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν τρείς (3) ασθενείς με HES και
CEL σχετιζόμενες με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις. Οι ασθενείς αυτοί
ήταν ηλικίας από 2 έως 16 ετών και τους χορηγήθηκε imatinib σε
δοσολογία 300 mg/m
2
ημερησίως ή δοσολογίες από 200 έως 400 mg
ημερησίως. Σε όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί πλήρης αιματολογική
ανταπόκριση, πλήρης κυταρρογενετική ανταπόκριση και/ή πλήρης
μοριακή ανταπόκριση.
Κλινικές μελέτες σε DFSP
Μια κλινική μελέτη φάσης ΙΙ, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική
(μελέτη B2225) διεξήχθη περιλαμβάνοντας 12 ασθενείς με DFSP που
υποβλήθηκαν σε θεραπεία με imatinib 800 mg ημερησίως. Η ηλικία των
DFSP ασθενών κυμαίνονταν από 23 έως 75 έτη. Το DFSP ήταν
μεταστατικό, τοπικά υποτροπιάζον μετά την αρχική χειρουργική εκτομή
και θεωρήθηκε ότι περαιτέρω χειρουργική εκτομή δεν θα επέφερε
βελτίωση κατά το χρόνο εισαγωγής στη μελέτη. Η κύρια ένδειξη
αποτελεσματικότητας βασίζεται στα αντικειμενικά ποσοστά
ανταπόκρισης. Από τους 12 ασθενείς που έλαβαν μέρος στη μελέτη οι 9
ανταποκρίθηκαν ο ένας πλήρως και οι 8 μερικώς. Τρεις από τους μερικά
ανταποκρινόμενους θεωρήθηκαν μεταγενέστερα ελεύθεροι νόσου λόγω
της χειρουργικής επέμβασης. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας για τη μελέτη
B2225 ήταν 6,2 μήνες με μέγιστη διάρκεια 24,3 μήνες. Επιπλέον 6
ασθενείς με DFSP των οποίων οι ηλικίες κυμάνθηκαν από 18 μήνες έως 49
έτη που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με imatinib αναφέρθηκαν σε 5
δημοσιευμένες μεμονωμένες αναφορές. Οι ενήλικες ασθενείς που
αναφέρθηκαν στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία έλαβαν imatinib είτε 400 mg
ημερησίως (4 περιπτώσεις) είτε 800 mg ημερησίως (1 περίπτωση). Πέντε
(5) ασθενείς ανταποκρίθηκαν, 3 πλήρως και 2 μερικώς. Ο διάμεσος
χρόνος διάρκειας θεραπείας στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία κυμάνθηκε
από 4 εβδομάδες έως και περισσότερο από 20 μήνες. Η μετατόπιση
t(17:22)[(q22:q13)], ή το γονιδιακό προϊόν της ήταν παρόν σχεδόν σε
όλους όσους ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με imatinib.
Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με DFSP.
Σε 3 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν πέντε (5) ασθενείς με DFSP και PDGFR
γονιδιακές αναδιατάξεις. Οι ασθενείς αυτοί ήταν ηλικίας από
νεογέννητα έως 14 ετών και τους χορηγήθηκε imatinib σε δοσολογία 50 mg
ημερησίως ή δοσολογίες από 400 έως 520 mg/m
2
ημερησίως. Σε όλους τους
ασθενείς είχε επιτευχθεί μερική και/ή πλήρης ανταπόκριση.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Φαρμακοκινητική του imatinib
H φαρμακοκινητική του imatinib έχει εκτιμηθεί σε ένα εύρος δόσεων από
25 έως 1.000 mg. Τα προφίλ της φαρμακοκινητικής του στο πλάσμα
αναλύθηκαν είτε την ημέρα, είτε την ημέρα είτε την 28η ημέρα,
όπου μέχρι τότε στις συγκεντρώσεις του πλάσματος είχε επιτευχθεί
σταθερή κατάσταση.
Απορρόφηση
Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα για το imatinib είναι 98%. Η
διακύμανση της AUC του imatinib στο πλάσμα ήταν υψηλή μεταξύ των
ασθενών μετά από μία από του στόματος δόση. Όταν χορηγείται με
γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπος το ποσοστό της απορρόφησης
του imatinib ήταν ελάχιστα μειωμένο (11% μείωση στη C
max
και επιμήκυνση
του t
max
κατά 1,5 ώρα) με μια μικρή μείωση στη AUC (7,4%) συγκρινόμενο
με καταστάσεις νηστείας. Δεν έχει διερευνηθεί το αποτέλεσμα
προηγούμενης επέμβασης στο γαστρεντερικό σύστημα στην απορρόφηση
του φαρμάκου.
Κατανομή
Σε κλινικά σχετιζόμενες συγκεντρώσεις του imatinib, η σύνδεση με τις
πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 95% στο επίπεδο των in
vitro
πειραμάτων, κύρια με την λευκωματίνη και την άλφα- οξύ-
γλυκοπρωτεΐνη και με μικρή σύνδεση με τη λιποπρωτεΐνη.
Βιομετασχηματισμός
Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης στον άνθρωπο είναι το παράγωγο Ν-
διμεθυλιωμένη πιπεραζίνη, το οποίο δείχνει την ίδια
αποτελεσματικότητα με το γονικό φάρμακο. Η AUC του πλάσματος γι’
αυτόν το μεταβολίτη βρέθηκε να είναι μόνο το 16% της AUC για το
imatinib. Η πρωτεΐνη του πλάσματος που δεσμεύεται από τον Ν-
διμεθυλιωμένο μεταβολίτη είναι παρόμοια με αυτή του γονικού
φαρμάκου.
Το imatinib και ο Ν-διμεθυλιωμένος μεταβολίτης μαζί, ευθύνονται για
περίπου 65% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας (AUC(
0-48
h
)). Η υπόλοιπη
κυκλοφορούσα ραδιενέργεια αποτελείται