SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών EPLERENONE/MYLAN F.C.TAB 50MG/TAB BTx30 (σε Blister PVC/ALU)

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

SPC : EPLERENONE/MYLAN F.C.TAB 50MG/TAB BTx30 (σε Blister PVC/ALU)

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Eplerenone / Mylan 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Eplerenone / Mylan 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg επλερενόνης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg επλερενόνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο 25 mg περιέχει 35,52 mg λακτόζης μονοϋδρικής .

Κάθε δισκίο 50 mg περιέχει 71,04 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Eplerenone / Mylan 25 mg είναι κίτρινα,

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία, με το διακριτικό

«EP1» στη μία όψη τους και «M» στην άλλη όψη τους.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Eplerenone / Mylan 50 mg είναι κίτρινα,

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία, με το διακριτικό

«EP2» στη μία όψη τους και «M» στην άλλη όψη τους.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Eplerenone / Mylan ενδείκνυται

 επιπλέον της καθιερωμένης θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των β-

αποκλειστών, για τη μείωση του κινδύνου της καρδιαγγειακής θνητότητας και

νοσηρότητας, σε σταθεροποιημένους ασθενείς, με δυσλειτουργία της

αριστερής κοιλίας (LVEF ≤ 40 %) και κλινικά αποδεδειγμένη καρδιακή

ανεπάρκεια, μετά από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου.

 επιπλέον της καθιερωμένης βέλτιστης θεραπείας, για τη μείωση του κινδύνου

της καρδιαγγειακής θνητότητας και νοσηρότητας, σε ενήλικες ασθενείς

κατηγορίας II κατά NYHA (χρόνια) καρδιακή ανεπάρκεια και με συστολική

δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤ 30 %) (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Για την εξατομικευμένη ρύθμιση της δόσης, είναι διαθέσιμες οι περιεκτικότητες των

25 mg και 50 mg. Το μέγιστο δοσολογικό σχήμα είναι 50 mg ημερησίως.

Για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου:

Η συνιστώμενη δόση συντήρησης της επλερενόνης είναι 50 mg μία φορά ημερησίως

(OD). Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει με 25 mg μία φορά ημερησίως και είναι

προτιμότερο να τιτλοποιείται, εντός διαστήματος 4 εβδομάδων, έως τη δόση-στόχο

των 50 mg, χορηγούμενη μια φορά ημερησίως, λαμβάνοντας υπόψιν τα επίπεδα

καλίου του ορού (βλ. Πίνακα 1). Η θεραπεία με επλερενόνη πρέπει να ξεκινάει

συνήθως μέσα σε 3-14 ημέρες, μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Για ασθενείς με κατηγορίας

κατά

NYHA

(χρόνια) καρδιακή ανεπάρκεια:

Για ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II κατά NYHA, η θεραπεία

θα ξεκινά στη δόση των 25 mg μία φορά ημερησίως και είναι προτιμότερο να

τιτλοποιείται, εντός διαστήματος 4 εβδομάδων, έως τη δόση-στόχο των 50 mg,

χορηγούμενη μια φορά ημερησίως, λαμβάνοντας υπόψιν τα επίπεδα καλίου του ορού

(βλ. Πίνακα 1 και παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με επίπεδα καλίου ορού > 5,0 mmol/L δεν πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με

επλερενόνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Το κάλιο του ορού πρέπει να μετράται πριν την έναρξη της θεραπείας με επλερενόνη,

κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας και ένα μήνα μετά την έναρξη της

θεραπείας ή τη ρύθμιση της δοσολογίας. Τα επίπεδα καλίου του ορού πρέπει, από

εκεί και πέρα, να αξιολογούνται περιοδικά ανάλογα με τις ανάγκες.

Μετά την έναρξη, η δοσολογία πρέπει να ρυθμίζεται με βάση τα επίπεδα καλίου του

ορού, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Πίνακας ρύθμισης της δοσολογίας, μετά την έναρξη της

θεραπείας

Κάλιο ορού (mmol/L)

Δράση Ρύθμιση δοσολογίας

< 5,0 Αύξηση 25 mg EOD* έως 25 mg OD

25 mg OD έως 50 mg OD

5,0 – 5,4

Σταθεροποίηση Δεν χρειάζεται ρύθμιση της

δοσολογίας

5,5 – 5,9

Μείωση 50 mg OD έως 25 mg OD

25 mg OD έως 25 mg EOD*

25 mg EOD* έως διακοπή της

θεραπείας

 6,0

Διακοπή

Δ μεν εφαρ όζεται

* EOD: Κ μάθε δεύτερη η έρα

Μετά τη διακοπή της επλερενόνης, λόγω επιπέδων καλίου ορού  6,0 mmol/L, η

επλερενόνη μπορεί να επαναχορηγηθεί σε δόση 25 mg, κάθε δεύτερη ημέρα, όταν τα

επίπεδα του καλίου πέσουν κάτω από 5,0 mmol/L.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της επλερενόνης σε παιδιά και εφήβους δεν

έχει τεκμηριωθεί. Τα μέχρι σήμερα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις

παραγράφους 5.1 και 5.2.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται αρχική ρύθμιση της δοσολογίας στους ηλικιωμένους. Λόγω έκπτωσης

της νεφρικής λειτουργίας που σχετίζεται με την ηλικία, ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας

είναι αυξημένος στους ηλικιωμένους ασθενείς. Αυτός ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί

επιπλέον, όταν συν-νοσηρότητα, που έχει συσχετιστεί με αυξημένη συστηματική

έκθεση είναι επίσης παρούσα, ιδιαίτερα σε ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου του ορού (βλ.

παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αρχική ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια νεφρική

δυσλειτουργία. Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου του

ορού (βλ. παράγραφο 4.4) και ρύθμιση των δόσεων σύμφωνα με τον Πίνακα 1.

Οι ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30-60 ml/min) πρέπει να ξεκινούν

με 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα, και η δόση θα πρέπει να ρυθμίζεται ανάλογα με τα

επίπεδα καλίου (βλ. Πίνακα 1). Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων

του καλίου του ορού (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με CrCl <50 ml/min με καρδιακή ανεπάρκεια μετά

από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η χρήση της επλερενόνης σε αυτούς τους ασθενείς

πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή.

Δόσεις πάνω από 25 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με CrCl <50

ml/min.

Η χορήγηση αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl <30

ml/min) (βλ. παράγραφο 4.3).

Η επλερενόνη δεν υφίσταται αιμοδιάλυση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αρχική ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια

ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω αυξημένης συστηματικής έκθεσης στην επλερενόνη,

στους ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται συχνός και

περιοδικός έλεγχος των επίπεδων του καλίου του ορού σε αυτούς τους ασθενείς,

ειδικά εάν είναι ηλικιωμένοι (βλ. παράγραφο 4.4).

Συγχορηγούμενη θεραπεία

Σε περίπτωση συγχορηγούμενης θεραπείας με ήπιους έως μέτριους αναστολείς του

CYP3A4, όπως π.χ. αμιωδαρόνη, διλτιαζέμη και βεραπαμίλη, η θεραπεία θα πρέπει να

ξεκινάει με αρχική δόση τα 25 mg OD. Η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 25 mg OD

(βλ. παράγραφο 4.5).

Τρόπος χορήγησης

Από του στόματος χορήγηση.

Το Eplerenone / Mylan μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται

στην παράγραφο 6.1.

- Ασθενείς με επίπεδα καλίου ορού > 5,0 mmol/L κατά την έναρξη της θεραπείας

- Ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 mL ανά λεπτό ανά 1,73 m

)

- Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh Κατηγορία C)

- Ασθενείς που λαμβάνουν καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή

ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη,

νελφιναβίρη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη και νεφαζοδόνη) (βλ. παράγραφο 4.5)

- Συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ)

και ενός αποκλειστή υποδοχέα αγγειοτασίνης (ARB) με επλερενόνη

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερκαλιαιμία:

Μπορεί να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία με την επλερενόνη, ως

συνέπεια του μηχανισμού δράσης της. Τα επίπεδα καλίου του ορού πρέπει να

παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς με την έναρξη της θεραπείας και κατά

την τροποποίηση της δόσης. Κατόπιν, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση κυρίως

των ασθενών που έχουν κίνδυνο να αναπτύξουν υπερκαλιαιμία, όπως σε

ηλικιωμένους ασθενείς, ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.2) και σε

ασθενείς με διαβήτη. Η χρήση συμπληρωμάτων καλίου, μετά την έναρξη της

θεραπείας με επλερενόνη, δεν συνιστάται, λόγω του αυξημένου κινδύνου

υπερκαλιαιμίας. Η μείωση της δόσης της επλερενόνης, έδειξε να προκαλεί μείωση

των επιπέδων του καλίου του ορού. Σε μία μελέτη, η προσθήκη υδροχλωροθειαζίδης

στην αγωγή με επλερενόνη έδειξε ότι αντιστάθμιζε την αύξηση των επιπέδων του

καλίου του ορού.

Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας μπορεί να αυξηθεί όταν η επλερενόνη χρησιμοποιείται

σε συνδυασμό με έναν αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης

(ΜΕΑ) και/ή με έναν αποκλειστή υποδοχέα αγγειοτασίνης (ARB). Ο συνδυασμός

ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και ενός

αποκλειστή υποδοχέα αγγειοτασίνης (ARB) με επλερενόνη δεν πρέπει να

χορηγείται (βλ. παραγράφους 4.3 και

4.5).

Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας:

Τα επίπεδα του καλίου πρέπει να

παρακολουθούνται τακτικά σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας,

συμπεριλαμβανομένης και της διαβητικής μικροαλβουμινουρίας. Ο κίνδυνος

υπερκαλιαιμίας αυξάνει, όσο εκπίπτει η νεφρική λειτουργία. Παρόλο που τα

δεδομένα από την μελέτη EPHESUS, (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure

Efficacy and Survival Study) (Μελέτη για την αποτελεσματικότητα της επλερενόνης και

την επίδρασή της στην επιβίωση στην καρδιακή ανεπάρκεια, κατά τη χορήγησή της

μετά από οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου), σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και

μικροαλβουμινουρία είναι περιορισμένα, μια αυξημένη εμφάνιση υπερκαλιαιμίας

παρατηρήθηκε σε αυτό το μικρό αριθμό ασθενών. Επομένως, αυτοί οι ασθενείς

πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται με

αιμοδιάλυση

Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας:

Δεν παρουσιάστηκε αύξηση του καλίου

του ορού άνω των 5,5 mmol/L, σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

(Child Pugh Κατηγορία A και B). Τα επίπεδα των ηλεκτρολυτών πρέπει να

παρακολουθούνται σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση

της επλερενόνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, δεν έχει αξιολογηθεί

και για αυτό το λόγο αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.3).

Επαγωγείς του

CYP

Συγχορήγηση επλερενόνης με ισχυρούς επαγωγείς του

CYP3A4 δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Λίθιο, κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους

πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια

θεραπείας με επλερενόνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Λακτόζη:

Τα δισκία περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά

προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση

γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν το φάρμακο αυτό.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά και συμπληρώματα καλίου:

Λόγω αυξημένου κινδύνου υπερκαλιαιμίας, η επλερενόνη δεν πρέπει να χορηγείται

σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα καλιοσυντηρητικά διουρητικά και συμπληρώματα

καλίου (βλ. παράγραφο 4.3). Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά μπορούν επίσης να

ενισχύσουν τη δράση των αντιυπερτασικών παραγόντων και άλλων διουρητικών.

Αναστολείς ΜΕΑ, αποκλειστές υποδοχέα της αγγειοτασίνης (

ARB

Η επλερενόνη και οι αναστολείς ΜΕΑ ή οι αποκλειστές των υποδοχέων της

αγγειοτασίνης πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή. Συνδυάζοντας την επλερενόνη

με έναν αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και/ή έναν

αποκλειστή υποδοχέα αγγειοτασίνης (ARB), μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος

υπερκαλιαιμίας, σε ασθενείς με κίνδυνο για διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας,

π.χ. σε ηλικιωμένους συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου

στον ορό και της νεφρικής λειτουργίας. Το τριπλό σχήμα συνδυασμού ενός

αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και ενός αποκλειστή

υποδοχέα αγγειοτασίνης (ARB) με επλερενόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλ.

παραγράφους 4.3 και

4.4).

Λίθιο:

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με επλερενόνη και λίθιο. Ωστόσο, έχει

αναφερθεί τοξικότητα λιθίου σε ασθενείς που λάμβαναν λίθιο, συγχορηγούμενο με

διουρητικά και αναστολείς ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση επλερενόνης

και λιθίου πρέπει να αποφεύγεται. Αν αυτός ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, θα

πρέπει να παρακολουθούνται οι συγκεντρώσεις του λιθίου στο πλάσμα (βλ.

παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους:

Η κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους μπορεί να οδηγήσουν σε νεφρική δυσλειτουργία

και να αυξήσουν τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας. Η συγχορήγηση επλερενόνης και

κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους πρέπει να αποφεύγεται. Αν χρειαστεί, συνιστάται

στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στον ορό και της νεφρικής

λειτουργίας, όταν κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους πρόκειται να χορηγηθούν κατά τη

διάρκεια θεραπείας με επλερενόνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ):

Θεραπεία με ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια, δρώντας

απευθείας στην σπειραματική διήθηση, κυρίως σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου

(ηλικιωμένους και/ή αφυδατωμένους ασθενείς). Οι ασθενείς που λαμβάνουν

επλερενόνη και ΜΣΑΦ πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και να παρακολουθείται η

νεφρική λειτουργία τους, πριν την έναρξη της θεραπείας.

Τριμεθοπρίμη:

Η συγχορήγηση τριμεθοπρίμης με επλερενόνη αυξάνει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας.

Πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του καλίου στον ορό και η νεφρική

λειτουργία, ειδικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε ηλικιωμένους.

Άλφα- 1 αδρενεργικοί ανταγωνιστές (π.χ. πραζοσίνη, αλφουζοσίνη):

Όταν συνδυάζονται άλφα-1 αδρενεργικοί ανταγωνιστές με επλερενόνη, ενδέχεται να

αυξηθεί η υποτασική δράση και/ή να σημειωθεί ορθοστατική υπόταση. Κατά τη

συγχορήγηση με άλφα-1 αδρενεργικό ανταγωνιστή, επομένως, συνιστάται η κλινική

παρακολούθηση για ορθοστατική υπόταση.

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, νευροληπτικά, αμιφοστίνη, βακλοφαίνη:

Η συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με επλερενόνη δυνητικά μπορεί να αυξήσει

την αντιυπερτασική δράση και τον κίνδυνο ορθοστατικής υπότασης.

Γλυκοκορτικοειδή, τετρακοσακτίδη:

Η συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με επλερενόνη δυνητικά μπορεί να μειώσει την

αντιυπερτασική δράση (κατακράτηση νατρίου και υγρών).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

In vitro μελέτες δείχνουν πως η επλερενόνη δεν είναι αναστολέας των ισοενζύμων

CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ή CYP3A4. Η επλερενόνη δεν είναι υπόστρωμα ή

αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης.

Διγοξίνη:

Η συστηματική έκθεση (AUC) στη διγοξίνη αυξάνει κατά 16 % (90 % CI: 4 % - 30 %),

όταν συγχορηγείται με επλερενόνη. Απαιτείται προσοχή όταν η διγοξίνη χορηγείται

σε δόσεις που βρίσκονται κοντά στο ανώτατο όριο του εύρους των θεραπευτικών

δόσεων.

Βαρφαρίνη:

Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με

τη βαρφαρίνη. Απαιτείται προσοχή όταν η βαρφαρίνη χορηγείται σε δόσεις που

βρίσκονται κοντά στο ανώτατο όριο του εύρους των θεραπευτικών δόσεων.

Υποστρώματα

CYP

Αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών με CYP3A4 υποστρώματα, όπως π.χ.

μιδαζολάμη και σισαπρίδη, δεν έδειξαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές

αλληλεπιδράσεις, όταν αυτά τα φάρμακα συγχορηγήθηκαν με την επλερενόνη.

Αναστολείς του CYP3A4:

Ισχυροί αναστολείς του

CYP

Μπορεί να συμβούν σημαντικές

φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η επλερενόνη συγχορηγείται με

φάρμακα που αναστέλλουν το CYP3A4 ένζυμο. Ένας ισχυρός αναστολέας του

CYP3A4 (κετοκοναζόλη 200 mg BID) οδήγησε σε 441 % αύξηση στην AUC της

επλερενόνης (βλ. παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση της επλερενόνης με

ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη,

ριτοναβίρη, νελφιναβίρη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη και νεφαζοδόνη

αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Ήπιοι έως μέτριοι αναστολείς του

CYP

Συγχορήγηση με ερυθρομυκίνη,

σακουιναβίρη, αμιωδαρόνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη έχει

οδηγήσει σε σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με κλιμακούμενες

αυξήσεις της AUC, που κυμαίνονται από 98 % έως 187 %. Συνεπώς, η δοσολογία

της επλερενόνης δεν πρέπει να ξεπερνά τα 25 mg, όταν ήπιοι έως μέτριοι

αναστολείς του CYP3A4 συγχορηγούνται με την επλερενόνη (βλ. παράγραφο

4.2).

Επαγωγείς του

CYP

Η συγχορήγηση του St John's Wort (ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4) με

επλερενόνη προκάλεσε 30 % μείωση στην AUC της επλερενόνης. Μπορεί να συμβεί

μια πιο έντονη μείωση στην AUC της επλερενόνης με έναν ισχυρότερο επαγωγέα του

CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη. Λόγω του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας

της επλερενόνης, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 (ριφαμπικίνη,

καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, St John's Wort) με επλερενόνη δεν

συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιόξινα:

Βάσει των αποτελεσμάτων μιας φαρμακοκινητικής κλινικής μελέτης, δεν

αναμένεται σημαντική κλινική αλληλεπίδραση, όταν τα αντιόξινα συγχορηγούνται

με επλερενόνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη :

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση της επλερενόνης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες ανεπιθύμητες ενέργειες στην κύηση,

την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό και την ανάπτυξη μετά τη γέννηση (βλ.

παράγραφο 5.3). Προσοχή συνιστάται κατά τη συνταγογράφηση της επλερενόνης σε

έγκυες γυναίκες.

Θηλασμός :

Δεν είναι γνωστό αν η επλερενόνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα, μετά από του

στόματος χορήγηση. Ωστόσο, προκλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η επλερενόνη και/ή

οι μεταβολίτες της ανευρίσκονται στο μητρικό γάλα των επιμύων και ότι τα νεογνά

των επιμύων, που εκτέθηκαν με αυτό τον τρόπο, αναπτύχθηκαν κανονικά. Εξαιτίας

της άγνωστης δυνατότητας πρόκλησης ανεπιθύμητων ενεργειών στο βρέφος που

θηλάζει, πρέπει να αποφασίζεται αν θα διακόπτεται ο θηλασμός ή το φάρμακο,

λαμβάνοντας υπόψιν τη σημασία του φαρμάκου για τη μητέρα.

Γονιμότητα :

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ως προς τις επιδράσεις του φαρμάκου στη

γονιμότητα του ανθρώπου.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της επλερενόνης στην

ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Η επλερενόνη δεν προκαλεί υπνηλία ή

έκπτωση της νοητικής λειτουργίας. Εντούτοις, πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν κατά

την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανών ότι μπορεί να εμφανιστεί ζάλη κατά

τη διάρκεια της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε δύο μελέτες (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study

(EPHESUS) και Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure

[EMPHASIS-HF]), η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβάντων που

αναφέρθηκαν με την επλερενόνη ήταν παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου. Το

συχνότερο ανεπιθύμητο συμβάν που αναφέρθηκε στη μελέτη EMPHASIS-HF ήταν η

υπερκαλιαιμία, με επίπτωση 8,7% και 4% για την επλερενόνη και το εικονικό

φάρμακο, αντίστοιχα.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στη συνέχεια είναι εκείνες, για τις

οποίες υπάρχουν υπόνοιες ότι σχετίζονται με τη θεραπεία και εμφανίζονται σε

μεγαλύτερη αναλογία συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, ή είναι σοβαρές και

σημαντικά περισσότερες από εκείνες που εμφανίζονται με το εικονικό φάρμακο, ή

έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης του προϊόντος μετά την

κυκλοφορία του στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται κατά οργανικό

σύστημα και κατά απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: Συχνές (≥1/100

έως < 1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως < 1/100), μη γνωστές (η συχνότητα δεν

μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές

: λοίμωξη

Όχι συχνές

: πυελονεφρίτιδα, φαρυγγίτιδα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Όχι συχνές

ηωσινοφιλία

Ενδοκρινικές διαταραχές

Όχι συχνές

: υποθυρεοειδισμός

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Συχνές

υπερκαλιαιμία (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.4), υπερχοληστερολαιμία

Όχι συχνές

υπονατριαιμία, αφυδάτωση, υπερτριγλυκεριδαιμία

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές:

αϋπνία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές:

ζάλη, συγκοπή, κεφαλαλγία

Όχι συχνές

: υπαισθησία

Καρδιακές διαταραχές

Συχνές

: έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας,

κολπική μαρμαρυγή

Όχι συχνές

: ταχυκαρδία

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές

: υπόταση

Όχι συχνές

θρόμβωση αρτηρίας κάτω άκρου, ορθοστατική υπόταση

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Συχνές

: βήχας

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Συχνές:

διάρροια, ναυτία, δυσκοιλιότητα, έμετος

Όχι συχνές:

μετεωρισμός

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Όχι συχνές

: χολοκυστίτιδα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές:

εξάνθημα, κνησμός

Όχι συχνές

: αυξημένη εφίδρωση,

αγγειονευρωτικό οίδημα

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές

: μυικοί σπασμοί, μυοσκελετικό άλγος, οσφυαλγία

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνές

: νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5)

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Όχι συχνές

: γυναικομαστία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές:

εξασθένηση

Όχι συχνές

: αίσθημα κακουχίας

Παρακλινικές εξετάσεις

Συχνές

: αυξημένη ουρία αίματος, αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Όχι συχνές

: μειωμένα επίπεδα του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα,

αυξημένη γλυκόζη αίματος

Στην μελέτη EPHESUS, υπήρξαν αριθμητικά περισσότερες περιπτώσεις εγκεφαλικών

επεισοδίων στην ομάδα των πολύ ηλικιωμένων (ηλικίας ≥ 75 ετών). Ωστόσο, δεν

υπήρχε σημαντική στατιστική διαφορά μεταξύ της εμφάνισης εγκεφαλικών

επεισοδίων στην ομάδα που λάμβανε επλερενόνη (30), έναντι της ομάδας που

λάμβανε εικονικό φάρμακο (22). Στη μελέτη EMPHASIS-HF, ο αριθμός των

περιστατικών εγκεφαλικού επεισοδίου στους πολύ ηλικιωμένους (≥ 75 ετών) ήταν 9

στην ομάδα της επλερενόνης και 8 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη

συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να

αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του

εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284,

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585,

Ιστότοπος: http :// www . eof . gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί περιστατικά ανεπιθύμητων συμβάντων συνδεόμενα με

υπερδοσολογία από επλερενόνη στον άνθρωπο. Οι πιο πιθανές εκδηλώσεις της

υπερδοσολογίας στον άνθρωπο αναμένεται πως θα ήταν υπόταση ή υπερκαλιαιμία. Η

επλερενόνη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιάλυση. Έχει αποδειχθεί ότι η

επλερενόνη δεσμεύεται εκτεταμένα από τον ενεργό άνθρακα. Εάν εμφανιστεί

συμπτωματική υπόταση, πρέπει να ξεκινά η παροχή υποστηρικτικής αγωγής. Εάν

παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία, πρέπει να ξεκινά η καθιερωμένη θεραπεία για την

αντιμετώπισή της.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανταγωνιστές της αλδοστερόνης.

Κωδικός ATC: C03DA04

Μηχανισμός δράσης

Η επλερενόνη έχει σχετική εκλεκτικότητα σύνδεσης με τους ανασυνδυασμένους

ανθρώπινους υποδοχείς των αλατοκορτικοειδών, σε σύγκριση με τους

ανασυνδυασμένους ανθρώπινους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών, της

προγεστερόνης και των ανδρογόνων. Η επλερενόνη παρεμποδίζει τη σύνδεση της

αλδοστερόνης, που αποτελεί βασική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-

αλδοστερόνης (RAAS), η οποία εμπλέκεται στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και

στην παθοφυσιολογία της καρδιαγγειακής νόσου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Έχει αποδειχθεί ότι η επλερενόνη προκαλεί παρατεταμένες αυξήσεις της ρενίνης του

πλάσματος και της αλδοστερόνης του ορού, που είναι συμβατές με την αναστολή της

αρνητικής ρυθμιστικής ανατροφοδότησης της αλδοστερόνης στην έκκριση της

ρενίνης. Η επακόλουθη αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης του πλάσματος και

των κυκλοφορούντων επιπέδων της αλδοστερόνης δεν υπερκαλύπτουν τις επιδράσεις

της επλερενόνης.

Σε μελέτες για τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, με κυμαινόμενη δοσολογία,

(ταξινόμηση κατά NYHA: II-IV), η προσθήκη της επλερενόνης στην καθιερωμένη

θεραπευτική αγωγή οδήγησε σε αναμενόμενες, δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της

αλδοστερόνης. Παρομοίως, σε μια υπομελέτη της EPHESUS για την καρδιονεφρική

λειτουργία, η θεραπεία με επλερενόνη είχε ως αποτέλεσμα μια σημαντική αύξηση της

αλδοστερόνης. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν τον αποκλεισμό των

υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Η επλερενόνη μελετήθηκεστη μελέτη EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction

Heart Failure Efficacy and Survival Study). Η EPHESUS ήταν μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με

εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 3 ετών, 6632 ασθενών με οξύ έμφραγμα του

μυοκαρδίου, δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (όπως μετρήθηκε από κλάσμα

εξώθησης αριστερής κοιλίας [LVEF] ≤ 40 %) και κλινικά σημεία καρδιακής

ανεπάρκειας. Μέσα σε χρονικό διάστημα 3-14 ημερών (διάμεση διάρκεια 7 ημέρες)

μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι ασθενείς έλαβαν επλερενόνη ή εικονικό

φάρμακο επιπλέον των καθιερωμένων θεραπειών, με δόση έναρξης 25 mg μια φορά

ημερησίως, η οποία τιτλοποιήθηκε στη δόση-στόχο των 50 mg μια φορά ημερησίως,

μετά από 4 εβδομάδες, εφόσον τα επίπεδα του καλίου του ορού ήταν < 5,0 mmol/L.

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι ασθενείς λάμβαναν την καθιερωμένη θεραπευτική

αγωγή, που περιελάμβανε ακετυλοσαλικυλικό οξύ (92 %), αναστολείς ΜΕΑ (90 %), β-

αποκλειστές (83 %), νιτρώδη (72 %), διουρητικά της αγκύλης (66%), ή αναστολείς

της αναγωγάσης HMG CoA (60 %).

Στη μελέτη EPHESUS τα συμπρωτεύοντα τελικά σημεία ήταν θνητότητα από όλες τις

αιτίες και το σύνθετο τελικό σημείο ο καρδιαγγειακός θάνατος ή καρδιαγγειακή

νοσηλεία. Το 14,4 % των ασθενών που λάμβαναν επλερενόνη και το 16,7 % των

ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο απεβίωσαν (θάνατος από όλες τις αιτίες),

ενώ το 26,7 % των ασθενών που λάμβαναν επλερενόνη και το 30,0 % των ασθενών

που λάμβαναν εικονικό φάρμακο πέτυχαν το σύνθετο τελικό σημείο καρδιαγγειακού

θανάτου ή καρδιαγγειακής νοσηλείας. Στην EPHESUS, η επλερενόνη μείωσε τον

κίνδυνο θανάτου από οποιαδήποτε αιτία κατά 15 % (RR 0,85, 95 % CI, 0,75-0,96,

p=0,008) συγκριτικά με το placebo, προκαλώντας κατά κύριο λόγο μείωση στην

καρδιαγγειακή θνητότητα. Ο κίνδυνος καρδιαγγειακού θανάτου ή καρδιαγγειακής

νοσηλείας μειώθηκε κατά 13 % με την επλερενόνη (RR 0,87, 95 % CI, 0,79-0,95,

p=0,002). Οι απόλυτες μειώσεις κινδύνου των τελικών σημείων, αναφορικά με τη

θνητότητα οποιασδήποτε αιτίας και την καρδιαγγειακή θνητότητα/νοσηλεία, ήταν

2,3 και 3,3 %, αντίστοιχα. Κλινική αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε κυρίως, όταν η

θεραπεία με επλερενόνη άρχιζε σε ασθενείς ηλικίας < 75 ετών. Τα οφέλη από τη

θεραπεία για τους ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 75 ετών δεν ήταν σαφή. Η

λειτουργική ταξινόμηση κατά NYHA βελτιώθηκε ή παρέμεινε σταθερή, για μια

στατιστικά σημαντική μεγαλύτερη αναλογία ασθενών που λάμβαναν επλερενόνη,

συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης της υπερκαλιαιμίας

ήταν 3,4 % στην ομάδα που λάμβανε επλερενόνη, έναντι 2,0 % στην ομάδα που

λάμβανε εικονικό φάρμακο (p < 0,001). Η συχνότητα εμφάνισης της υποκαλιαιμίας

ήταν 0,5 % στην ομάδα που λάμβανε επλερενόνη, έναντι 1,5 % στην ομάδα που

λάμβανε εικονικό φάρμακο (p < 0,001).

Δεν παρατηρήθηκαν συγκεκριμένες επιδράσεις της επλερενόνης στον καρδιακό

ρυθμό, στη διάρκεια του διαστήματος QRS ή στο διάστημα PR ή QT σε 147 υγιή

άτομα, που αξιολογήθηκαν για ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές, κατά τη διάρκεια

των φαρμακοκινητικών μελετών.

Στη μελέτη EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart

Failure) η επίδραση της επλερενόνης όταν προστίθεται σε καθιερωμένη θεραπεία

διερευνήθηκε για τις κλινικές εκβάσεις ασθενών με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια

και ήπια συμπτώματα (λειτουργικής κατηγορίας II κατά NYHA).

Οι ασθενείς εντάσσονταν εάν ήταν τουλάχιστον 55 ετών, είχαν κλάσμα εξώθησης

αριστερής κοιλίας (LVEF) ≤ 30% ή LVEF ≤ 35% σε συνδυασμό με διάρκεια QRS > 130

msec, και είτε είχαν νοσηλευτεί για καρδιαγγειακά αίτια 6 μήνες πριν από την ένταξη

ή είχαν επίπεδα πλάσματος νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου B (BNP) τουλάχιστον

250 pg/ml ή επίπεδα πλάσματος N -τελικού προ-BNP τουλάχιστον 500 pg/ml στους

άνδρες (750 pg/ml στις γυναίκες). Η επλερενόνη ξεκίνησε με δόση 25 mg μία φορά

ημερησίως, η οποία αυξήθηκε έπειτα από 4 εβδομάδες σε 50 mg μία φορά ημερησίως,

εάν το επίπεδο καλίου στον ορό ήταν < 5,0 mmol/L.

Εναλλακτικά, εάν ο εκτιμώμενος GFR ήταν 30-49 ml/min/1,73 m

, η αρχική δόση της

επλερενόνης ήταν 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα και αυξήθηκε σε 25 mg μία φορά

ημερησίως.

Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 2737 ασθενείς (διπλή τυφλοποίηση) σε θεραπεία με

επλερενόνη ή εικονικό φάρμακο, συμπεριλαμβανομένης αρχικής θεραπείας με

διουρητικά (85%), αναστολείς ΜΕΑ (78%), αποκλειστές υποδοχέα αγγειοτασίνης II

(19%), β-αποκλειστές (87%), αντιθρομβωτικά φάρμακα (88%), υπολιπιδαιμικούς

παράγοντες (63%), και γλυκοσίδες δακτυλίτιδας (27%). Το μέσο LVEF ήταν ~26%

και η μέση διάρκεια του QRS ήταν ~122 msec. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς

(83,4%) είχαν νοσηλευτεί στο παρελθόν για καρδιαγγειακά αίτια εντός 6 μηνών από

την τυχαιοποίηση, από τους οποίους περίπου το 50% νοσηλεύτηκε λόγω καρδιακής

ανεπάρκειας. Ποσοστό περίπου 20% των ασθενών είχαν εμφυτεύσεις απινιδωτών ή

θεραπείας καρδιακού επανασυγχρονισμού.

Το κύριο τελικό σημείο, θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια ή νοσηλεία λόγω

καρδιακής ανεπάρκειας, σημειώθηκε σε 249 ασθενείς (18,3%) στην ομάδα της

επλερενόνης και σε 356 ασθενείς (25,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR

0,63, 95% CI, 0,54-0,74, p<0,001). Η επίδραση της επλερενόνης στις εκβάσεις των

κύριων τελικών σημείων ήταν σταθερή σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες.

Το δευτερεύον τελικό σημείο της θνητότητας παντός αιτιολογίας επιτεύχθηκε από

171 ασθενείς (12,5%) στην ομάδα της επλερενόνης και από 213 ασθενείς (15,5%)

στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0,76, 95% CI, 0,62-0,93, p = 0,008).

Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια αναφέρθηκε σε 147 (10,8%) ασθενείς στην ομάδα

της επλερενόνης και 185 (13,5%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR

0,76, 95% CI, 0,61-0,94, p = 0,01).

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, αναφέρθηκε υπερκαλιαιμία (επίπεδο καλίου ορού >

5,5 mmol/L) σε 158 ασθενείς (11,8%) στην ομάδα της επλερενόνης και σε 96 ασθενείς

(7,2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p < 0,001). Η υποκαλιαιμία, οριζόμενη

ως επίπεδο καλίου ορού < 4,0 mmol/L, ήταν χαμηλότερη στατιστικά με την

επλερενόνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (38,9% για την επλερενόνη

συγκριτικά με 48,4% για το εικονικό φάρμακο, p<0,0001).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Η επλερενόνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρδιακή

ανεπάρκεια.

Στα πλαίσια μίας μελέτης 10 εβδομάδων, σε παιδιατρικούς ασθενείς με υπέρταση

(ηλικιακό εύρος 4 έως 17 έτη, n=304), η επλερενόνη σε δόσεις (από 25 mg έως 100 mg

ημερησίως) που προσομοίαζαν με την έκθεση των ενηλίκων, δεν οδήγησε σε

αποτελεσματική μείωση της αρτηριακής πίεσης. Σε αυτή τη μελέτη, καθώς και σε μία

μονοετή παιδιατρική μελέτη ασφάλειας σε 149 ασθενείς, το προφίλ ασφάλειας ήταν

παρόμοιο με εκείνο των ενηλίκων. Η επλερενόνη δεν έχει μελετηθεί σε υπερτασικούς

ασθενείς κάτω των 4 ετών, επειδή η μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε μεγαλύτερους

ηλικιακά παιδιατρικούς ασθενείς έδειξε έλλειψη αποτελεσματικότητας (βλ.

παράγραφο 4.2).

Η οποιαδήποτε (μακροχρόνια) επίδραση στην ορμονική κατάσταση των παιδιατρικών

ασθενών, δεν έχει μελετηθεί.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση:

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της επλερενόνης είναι 69% μετά από χορήγηση

δισκίου 100mg από του στόματος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα,

επιτυγχάνονται μετά από περίπου 2 ώρες. Τόσο οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο

πλάσμα (C

max

), όσο και η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) είναι αναλογικές

για τις δόσεις από 10 έως 100 mg και λιγότερο αναλογικές για δόσεις μεγαλύτερες

των 100 mg. H σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μέσα σε διάστημα 2

ημερών. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την τροφή.

Κατανομή:

Η πρωτεϊνική σύνδεση της επλερενόνης στο πλάσμα, είναι περίπου 50 % και

συνδέεται κυρίως με τις α1-όξινες γλυκοπρωτεΐνες. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής

στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 50 (±7) L. Η επλερενόνη δεν

συνδέεται κατά προτίμηση με τα ερυθρά αιμοσφαίρια του αίματος.

Βιομετασχηματισμός:

Ο μεταβολισμός της επλερενόνης γίνεται κυρίως μέσω του CYP3A4. Δεν έχουν

ταυτοποιηθεί δραστικοί μεταβολίτες της επλερενόνης στο ανθρώπινο πλάσμα.

Αποβολή

Λιγότερο από το 5 % μιας δόσης της επλερενόνης, ανακτάται ως αναλλοίωτο

φάρμακο στα ούρα και στα κόπρανα. Μετά από εφάπαξ χορήγηση από του στόματος

μιας ραδιοεπισημασμένης δόσης του φαρμάκου, περίπου το 32 % της δόσης

απεκκρίνεται με τα κόπρανα και περίπου το 67 % με τα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας

ζωής της απομάκρυνσης της επλερενόνης είναι περίπου 3 έως 5 ώρες. Η φαινόμενη

κάθαρση στο πλάσμα, είναι περίπου 10 L/ώρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, Φύλο και Φυλή:

Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης στη δόση των 100 mg μια φορά ημερησίως

μελετήθηκε σε ηλικιωμένους (≥ 65 ετών), σε άντρες και γυναίκες και στη μαύρη

φυλή. Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης δεν διέφερε σημαντικά ανάμεσα σε

άντρες και γυναίκες. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, τα ηλικιωμένα άτομα, είχαν

αυξήσεις στη C

max

(22 %) και στην AUC (45 %), συγκριτικά με νεότερα άτομα (18 έως

45 ετών). Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η C

max

ήταν κατά 19 % χαμηλότερη και η

AUC κατά 26 % χαμηλότερη στη μαύρη φυλή

(βλ. παράγραφο 4.2.).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Ένα πληθυσμιακό μοντέλο φαρμακοκινητικής, για συγκεντρώσεις επλερενόνης από

δύο μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε 51 παιδιατρικούς υπερτασικούς ασθενείς 4-

16 ετών, κατέδειξε ότι το σωματικό βάρος του ασθενούς είχε μία στατιστικά

σημαντική επίδραση στον όγκο κατανομής της επλερενόνης, αλλά όχι στην κάθαρσή

της. Ο όγκος κατανομής και η μέγιστη έκθεση της επλερενόνης σε έναν παιδιατρικό

ασθενή με μεγαλύτερο σωματικό βάρος προβλέπεται πως θα είναι παρόμοια με

εκείνα ενός ενήλικα με παρόμοιο σωματικό βάρος, ενώ στον ασθενή των 45 kg που

έχει μικρότερο σωματικό βάρος, ο όγκος κατανομής είναι περίπου 40% μικρότερος

και η μέγιστη έκθεση αναμένεται υψηλότερη από εκείνη του μέσου ενήλικα. Στους

παιδιατρικούς ασθενείς, η θεραπεία της επλερενόνης ξεκίνησε στη δόση των 25 mg

άπαξ ημερησίως, η οποία αυξήθηκε σε 25 mg δις ημερησίως έπειτα από 2 εβδομάδες

και τελικά σε 50 mg δις ημερησίως, εάν υπήρχε κλινική ένδειξη. Στις παραπάνω

δόσεις, οι υψηλότερες συγκεντρώσεις της επλερενόνης που παρατηρήθηκαν στους

παιδιατρικούς ασθενείς, δεν υπερέβαιναν σημαντικά τις αντίστοιχες των ενηλίκων

που ξεκίνησαν τη θεραπεία με 50 mg άπαξ ημερησίως.

Νεφρική ανεπάρκεια:

Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ποικίλου βαθμού

νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοδιάλυση. Συγκριτικά

με την ομάδα ελέγχου, στη σταθεροποιημένη κατάσταση η AUC και η C

max

αυξήθηκαν

κατά 38 % και 24 %, αντιστοίχως, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και

μειώθηκαν κατά 26 % και 3 %, αντιστοίχως, σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε

αιμοδιάλυση. Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην κάθαρση της επλερενόνης

στο πλάσμα και την κάθαρση της κρεατινίνης. Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται με

αιμοδιάλυση

(βλ. παράγραφο 4.4.).

Ηπατική ανεπάρκεια:

Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης 400 mg μελετήθηκε σε ασθενείς με μετρίου

βαθμού (Child-Pugh Κατηγορία Β) ηπατική δυσλειτουργία και συγκρίθηκε με υγιή

άτομα. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η C

max

και η AUC της επλερενόνης

αυξήθηκαν κατά 3,6 % και 42 %, αντιστοίχως

(βλ. παράγραφο 4.2.).

Εφόσον η χρήση

της επλερενόνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η

επλερενόνη αντενδείκνυται σε αυτή την κατηγορία των ασθενών

(βλ. παράγραφο

4.3.).

Καρδιακή ανεπάρκεια:

Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης 50 mg αξιολογήθηκε σε ασθενείς με καρδιακή

ανεπάρκεια (ταξινόμηση κατά NYHA: ΙΙ-IV). Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η AUC

και η C

max

σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν υψηλότερες κατά 38 % και 30 %

αντιστοίχως, συγκριτικά με υγιή άτομα, με παρόμοια χαρακτηριστικά όσον αφορά

την ηλικία, το βάρος και το φύλο. Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, μια

πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση της επλερενόνης, που βασίστηκε σε μια

υποομάδα ασθενών από την μελέτη EPHESUS, έδειξε ότι η κάθαρση της επλερενόνης

σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν παρόμοια με αυτή των υγιών ηλικιωμένων

ατόμων.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης

καρκινογόνου δράσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγή, δεν αποκαλύπτουν

ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο.

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, παρατηρήθηκε ατροφία του

προστάτη, σε επίμυες και σκύλους, όταν εκτέθηκαν σε επίπεδα ελαφρώς υψηλότερα

από τα κλινικά επίπεδα έκθεσης. Οι μεταβολές στον προστάτη δεν σχετίστηκαν με

ανεπιθύμητες λειτουργικές συνέπειες. Η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων

είναι άγνωστη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Λακτόζη μονοϋδρική

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική

Καρμελλόζη νατριούχος, διασταυρούμενη

Υπρομελλόζη

Νάτριο λαουρυλοθειικό

Τάλκης

Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη λεπτού υμενίου

Υπρομελλόζη 6cP

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Πολυσορβικό 80

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Ταινίες κυψέλης (blister strips) από PVC / φύλλο αλουμινίου σε συσκευασίες που

περιέχουν 20, 28, 30, 50, 90 και 100 δισκία και κυψέλες (blisters) μονάδας δόσης σε

συσκευασίες που περιέχουν 30 x 1, 50 x 1 και 90 x 1 δισκία.

Περιέκτες υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλενίου (HDPE) με πώμα από πολυπροπυλένιο

(PP) που περιέχουν 28, 30, 90 και 250 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Δικαιούχος Προϊόντος:

Mylan S.A.S., 117 allee des Parcs, 69 800 Saint Priest, France

: Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας

Mylan S.A.S., 117 allee des Parcs, 69 800 Saint Priest, France

Τοπικός Αντιπρόσωπος:

Generics Pharma Hellas EΠΕ , 577A Vouliagmenis Avenue, GR 164 51, Argyroupoli, Athens, Greece

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]