SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών OXIDRAXIB F.C.TAB 60MG/TAB BTx14 (OPA/Al/PVC/AI Blister)

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

SPC : OXIDRAXIB F.C.TAB 60MG/TAB BTx14 (OPA/Al/PVC/AI Blister)

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

OXIDRAXIB 60 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

OXIDRAXIB 90 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

OXIDRAXIB 120 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Kάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίo περιέχει 60, 90 ή 120 mg ετορικοξίμπη.

Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις:

60mg: κάθε δισκίο περιέχει λακτόζη 2,5 mg (ως μονοϋδρική)

90mg: κάθε δισκίο περιέχει λακτόζη 3,7 mg (ως μονοϋδρική)

120mg: κάθε δισκίο περιέχει λακτόζη 4,9 mg (ως μονοϋδρική)

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίo (δισκίο).

Δισκία 60 mg: Λευκά στρογγυλά αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο (περίπου

8 mm), με σημειωμένο στη μία πλευρά το“E90X” και το “60 ” στην άλλη.

Δισκία 90 mg: Λευκά στρογγυλά αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο (περίπου

9 mm), με σημειωμένο στη μία πλευρά το“E90X” και το “90 ” στην άλλη.

Δισκία 120 mg: Λευκά στρογγυλά αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο

(περίπου 10 mm), με σημειωμένο στη μία πλευρά το“E90X” και το “120 ” στην άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η ετορικοξίμπη ενδείκνυται σε ενήλικες και εφήβους 16 ετών και άνω, των για την

ανακούφιση από τα συμπτώματα της οστεοαρθρίτιδας (OA), της ρευματοειδούς

αρθρίτιδας (ΡΑ), της αγκυλoποιητικής σπονδυλίτιδας και του άλγους και των

σημείων της φλεγμονής που σχετίζονται με την οξεία ουρική αρθρίτιδα.

Για τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία του μετρίου άλγους που σχετίζεται με οδοντιατρική

χειρουργική επέμβαση.

Η απόφαση για να συνταγογραφηθεί ένας εκλεκτικός COX-2 αναστολέας θα πρέπει

να βασίζεται στην εκτίμηση των συνολικών ατομικών κινδύνων του ασθενούς (βλ.

παραγράφους 4.3, 4.4).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Επειδή οι κίνδυνοι για το καρδιαγγειακό σύστημα με την ετορικοξίμπη μπορεί να

αυξηθούν με τη δόση και τη διάρκεια της έκθεσης, θα πρέπει να χορηγείται η

χαμηλότερη αποτελεσματική ημερήσια δόση για τη μικρότερη δυνατή διάρκεια

θεραπείας. Η ανάγκη του ασθενούς για συμπτωματική ανακούφιση και η απόκριση

στη θεραπεία θα πρέπει να επανεκτιμώνται περιοδικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς με

οστεοαρθρίτιδα (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 4.8 και 5.1).

Οστεοαρθρίτιδα

Η συνιστώμενη δόση είναι 30 mg άπαξ ημερησίως. Σε ορισμένους ασθενείς με

ανεπαρκή ανακούφιση από τα συμπτώματα, μια αυξημένη δόση των 60 mg μία φορά

ημερησίως μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα. Εάν δεν υπάρξει αύξηση του

θεραπευτικού οφέλους, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες εναλλακτικές θεραπείες.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Η συνιστώμενη δόση είναι 90 mg άπαξ ημερησίως.

Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα

Η συνιστώμενη δόση είναι 90 mg άπαξ ημερησίως. Για τις καταστάσεις οξέος

άλγους, η ετορικοξίμπη θα πρέπει να χορηγείται μόνο για την περίοδο της οξείας

φάσης των συμπτωμάτων.

Οξεία Ουρική Αρθρίτιδα

Η συνιστώμενη δόση είναι 120 mg άπαξ ημερησίως. Σε κλινικές δοκιμές για την

οξεία ουρική αρθρίτιδα, η ετορικοξίμπη χορηγήθηκε για 8 ημέρες.

Μετεγχειρητικό άλγος οδοντιατρικής χειρουργικής επέμβασης

Η συνιστώμενη δόση είναι 90 mg άπαξ ημερησίως, που περιορίζεται στο μέγιστο

θεραπείας 3 ημερών. Μερικοί ασθενείς μπορεί να χρειαστούν επιπρόσθετη

μετεγχειρητική αναλγησία, επιπλέον της ετορικοξίμπης κατά τη διάρκεια της

τριήμερης θεραπείας.

Δόσεις μεγαλύτερες από αυτές που συνιστώνται για κάθε ένδειξη είτε δεν έχουν

εμφανίσει επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα ή δεν έχουν ακόμα μελετηθεί. Συνεπώς:

Η δόση για οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ) δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 60 mg ημερησίως.

Η δόση για ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA) και αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα δεν θα

πρέπει να υπερβαίνει τα 90 mg ημερησίως.

Η δόση για οξεία ουρική αρθρίτιδα δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 120 mg

ημερησίως, που περιορίζεται σε μέγιστη διάρκεια θεραπείας 8 ημερών.

Η δόση για το μετεγχειρητικό άλγος οδοντιατρικής χειρουργικής επέμβασης δεν

πρέπει να υπερβαίνει τα 90 mg ημερησίως, που περιορίζεται σε μέγιστη διάρκεια

θεραπείας 3 ημερών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ασθενείς. Όπως

και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, συνιστάται προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς

(βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική ανεπάρκεια

Ανεξάρτητα από την ένδειξη, σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία

(βαθμολογία Child-Pugh 5-6) δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται η δόση των 60 mg άπαξ

ημερησίως. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-

9), ανεξάρτητα από την ένδειξη, η δόση των 30 mg

άπαξ ημερησίως

δεν θα πρέπει να

υπερβαίνεται.

Η κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη ειδικά σε ασθενείς με μέτρια ηπατική

δυσλειτουργία και ως εκ τούτου συνιστάται προσοχή. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία

σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh ≥10), συνεπώς,

η χορήγησή του αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4

και 5.2).

Νεφρική ανεπάρκεια

Δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με

κάθαρση κρεατινίνης ≥30 ml/min (βλ. παράγραφο 5.2). Αντενδείκνυται η χρήση της

ετορικοξίμπης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min (βλ. παραγράφους 4.3

και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η Ετορικοξίμπη αντενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μικρότερης των 16

ετών (βλέπε παράγραφο 4.3).

Τρόπος χορήγησης

Η Ετορικοξίμπη χορηγείται από το στόμα. και μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Η

έναρξη της

δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να επιτευχθεί ταχύτερα όταν η

Ετορικοξίμπη χορηγείται

χωρίς τροφή. Το γεγονός αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν απαιτείται ταχεία

ανακούφιση των

συμπτωμάτων.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται

στην παράγραφο 6.1.

Ενεργό πεπτικό έλκος ή ενεργή αιμορραγία από το γαστρεντερικό.

Ασθενείς που έχουν παρουσιάσει βρογχόσπασμο, οξεία ρινίτιδα, ρινικούς πολύποδες,

αγγειονευρωτικό οίδημα, κνίδωση ή αντιδράσεις αλλεργικού τύπου μετά τη

χορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των

αναστολέων της COX-2 (κυκλοοξυγενάση-2).

Κύηση και γαλουχία (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3).

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (αλβουμίνη του ορού <25 g/l ή βαθμολογία Child-Pugh

≥10).

Υπολογισθείσα τιμή νεφρικής κάθαρσης κρεατινίνης <30 ml/min.

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας μικρότερης των 16 ετών.

Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA II-IV).

Ασθενείς με υπέρταση, οι οποίοι έχουν εμμένουσα αυξημένη αρτηριακή πίεση πάνω

από 140/90 mmHg η οποία δεν έχει ελεγχθεί επαρκώς.

Διαγνωσμένη ισχαιμική καρδιοπάθεια, περιφερική αρτηριοπάθεια ή/και αγγειακή

εγκεφαλική νόσο.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Επιδράσεις στο γαστρεντερικό

Σε ασθενείς που έλαβαν ετορικοξίμπη έχουν παρουσιασθεί επιπλοκές του ανώτερου

γαστρεντερικού συστήματος [διατρήσεις, έλκη ή αιμορραγίες (ΔΕΑ)], μερικές από τις

οποίες οδήγησαν σε θανατηφόρο αποτέλεσμα.

Συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο

να παρουσιάσουν γαστρεντερικές επιπλοκές με ΜΣΑΦ. Ηλικιωμένοι ασθενείς,

ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο άλλο ΜΣΑΦ ή ακετυλοσαλικυλικό οξύ ταυτόχρονα,

ή ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό γαστρεντερικής νόσου, όπως εξέλκωση και

γαστρεντερική αιμορραγία.

Υπάρχει περαιτέρω αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του

γαστρεντερικού (γαστρεντερική εξέλκωση ή άλλες επιπλοκές από το γαστρεντερικό)

όταν η ετορικοξίμπη λαμβάνεται ταυτόχρονα με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ακόμη και

σε χαμηλές δόσεις). Σε κλινικές δοκιμές μακράς διάρκειας δεν έχει τεκμηριωθεί

σημαντική διαφορά στην ασφάλεια από το γαστρεντερικό μεταξύ εκλεκτικών

αναστολέων της COX-2 + ακετυλοσαλικυλικού οξέος

έναντι

ΜΣΑΦ +

ακετυλοσαλικυλικού οξέος (βλ. παράγραφο 5.1).

Καρδιαγγειακές επιδράσεις

Οι κλινικές δοκιμές υποδεικνύουν ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 ως

κατηγορία φαρμάκων μπορεί να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο θρομβωτικών

συμβαμάτων (ιδιαιτέρως έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) και αγγειακό εγκεφαλικό

επεισόδιο), σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και ορισμένα ΜΣΑΦ.

Επειδή οι κίνδυνοι για το καρδιαγγειακό σύστημα με την ετορικοξίμπη μπορεί να

αυξηθούν με τη δόση και τη διάρκεια της έκθεσης, θα πρέπει να χορηγείται η

χαμηλότερη αποτελεσματική ημερήσια δόση για τη μικρότερη δυνατή διάρκεια

θεραπείας. Η ανάγκη του ασθενούς για συμπτωματική ανακούφιση και η απόκριση

στη θεραπεία θα πρέπει να επανεκτιμώνται περιοδικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς με

οστεοαρθρίτιδα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3, 4.8 και 5.1).

Οι ασθενείς με σημαντικούς παράγοντες κίνδυνου για εμφάνιση καρδιαγγειακών

συμβαμάτων (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα) θα

πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με ετορικοξίμπη μόνο μετά από προσεκτική

εκτίμηση (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 δεν μπορούν να υποκαταστήσουν το

ακετυλοσαλυκιλικό οξύ για προφύλαξη καρδιαγγειακών θρομβοεμβολικών παθήσεων

λόγω έλλειψης αντιαιμοπεταλιακής δράσης. Επομένως, η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή

δεν θα πρέπει να διακόπτεται (βλ. παραπάνω παραγράφους 4.5 και 5.1).

Επιδράσεις στη νεφρική λειτουργία.

Οι νεφρικές προσταγλανδίνες είναι δυνατόν να παίζουν αντιρροπιστικό ρόλο στη

διατήρηση της νεφρικής διήθησης. Συνεπώς, σε καταστάσεις επιβαρυμένης νεφρικής

διήθησης, η χορήγηση της ετορικοξίμπης μπορεί να προκαλέσει μείωση στο

σχηματισμό των προσταγλανδινών και, δευτερογενώς, μείωση της νεφρικής

αιμάτωσης και εξαιτίας αυτού να οδηγήσει σε περαιτέρω έκπτωση της νεφρικής

λειτουργίας. Οι ασθενείς που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν αυτή

την αντίδραση, είναι εκείνοι με προϋπάρχουσα σημαντική έκπτωση της νεφρικής

λειτουργίας, μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια ή κίρρωση. Σε τέτοιους

ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η παρακολούθηση της νεφρικής

λειτουργίας.

Κατακράτηση υγρών, οίδημα και υπέρταση

Όπως και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τη

σύνθεση των προσταγλανδινών, έχει παρατηρηθεί κατακράτηση υγρών, οίδημα και

υπέρταση σε ασθενείς που ελάμβαναν ετορικοξίμπη. Όλα τα Μη Στεροειδή

Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένης της ετορικοξίμπης,

μπορούν να σχετίζονται με νέα εμφάνιση ή επανεμφάνιση συμφορητικής καρδιακής

ανεπάρκειας. Για πληροφορίες σχετικά με τη δοσοεξαρτώμενη απόκριση για την

ετορικοξίμπη, βλ. παράγραφο 5.1. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με

προηγούμενο ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας

ή υπέρταση και σε ασθενείς με προϋπάρχον οίδημα οποιασδήποτε άλλης αιτιολογίας.

Εάν παρατηρηθεί επιδείνωση της κλινικής κατάστασης αυτών των ασθενών, θα

πρέπει να λαμβάνονται απαραίτητα μέτρα, συμπεριλαμβανομένης της διακοπής της

ετορικοξίμπης.

Η ετορικοξίμπη μπορεί να σχετίζεται με πιο συχνά εμφανιζόμενη και σοβαρή

υπέρταση έναντι άλλων ΜΣΑΦ και εκλεκτικών COX-2 αναστολέων, ιδιαίτερα σε

μεγάλες δόσεις. Συνεπώς, η υπέρταση θα πρέπει να ελέγχεται πριν από τη θεραπεία

με ετορικοξίμπη (βλ. παράγραφο 4.3) και θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή

στην παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με

ετορικοξίμπη. Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται για διάστημα δύο

εβδομάδων μετά από την έναρξη της θεραπείας και κατόπιν σε περιοδικά

διαστήματα. Εάν η αρτηριακή πίεση αυξηθεί σημαντικά, τότε θα πρέπει να ληφθεί

υπόψη εναλλακτική θεραπεία.

Επιδράσεις στο ήπαρ

Αυξήσεις επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) ή/και της

ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (ΑST) (περίπου τρεις ή περισσότερες φορές από το

ανώτερο φυσιολογικό όριο) έχουν αναφερθεί σε περίπου 1% των ασθενών που

συμμετείχαν σε κλινικές δοκιμές και στους οποίους χορηγήθηκε για διάστημα μέχρι

ενός έτους ετορικοξίμπη 30, 60 και 90 mg ημερησίως.

Ασθενείς με συμπτώματα ή/και σημεία που υποδηλούν ηπατική δυσλειτουργία ή με

κάποια μη φυσιολογική εργαστηριακή δοκιμασία της ηπατικής λειτουργίας, θα

πρέπει να παρακολουθούνται. Εάν εμφανισθούν σημεία ηπατικής ανεπάρκειας ή εάν

εξακολουθούν να καταγράφονται μη φυσιολογικές τιμές των εργαστηριακών

δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας (τρεις φορές πάνω από το ανώτερο

φυσιολογικό όριο), η ετορικοξίμπη πρέπει να διακοπεί.

Γενικές

Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς παρουσιάσουν επιδείνωση της

λειτουργίας οποιουδήποτε οργανικού συστήματος που αναφέρθηκε παραπάνω, θα

πρέπει να ληφθούν κατάλληλα μέτρα και να μελετηθεί το ενδεχόμενο διακοπής της

θεραπείας με ετορικοξίμπη. Θα πρέπει να υφίσταται κατάλληλη ιατρική

παρακολούθηση όταν η ετορικοξίμπη χορηγείται σε ηλικιωμένους και σε ασθενείς με

νεφρική, ηπατική ή καρδιακή δυσλειτουργία.

Θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με

ετορικοξίμπη σε ασθενείς με αφυδάτωση. Συνιστάται ενυδάτωση των ασθενών πριν

την έναρξη της θεραπείας με ετορικοξίμπη.

Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, ορισμένες από τις

οποίες θανατηφόρες, που περιλαμβάνουν αποφολιδωτική δερματίτιδα, σύνδρομο

Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση σε σχέση με τη χρήση των ΜΣΑΦ και

ορισμένων εκλεκτικών αναστολέων της COX-2 κατά τη διάρκεια παρακολούθησης

μετά την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 4.8). Φαίνεται ότι οι ασθενείς διατρέχουν

υψηλότερο κίνδυνο για εμφάνιση τέτοιων αντιδράσεων στην αρχή της θεραπείας

όπου η έναρξη της αντίδρασης λαμβάνει χώρα, στην πλειονότητα των περιπτώσεων,

μέσα στον πρώτο μήνα θεραπείας. Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις

υπερευαισθησίας (όπως αναφυλαξία και αγγειοοίδημα) σε ασθενείς που λαμβάνουν

ετορικοξίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Μερικοί εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 έχουν

σχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο δερματικών αντιδράσεων σε ασθενείς με ιστορικό

φαρμακευτικής αλλεργίας κάθε τύπου. Η χορήγηση της ετορικοξίμπης θα πρέπει να

διακοπεί με την πρώτη εμφάνιση δερματικού εξανθήματος, βλάβης του βλεννογόνου

ή οποιουδήποτε άλλου σημείου υπερευαισθησίας.

Η ετορικοξίμπη μπορεί να καλύψει τον πυρετό και άλλα σημεία της φλεγμονής.

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συγχορηγείται ετορικοξίμπη με βαρφαρίνη ή

άλλα από του στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά (βλ. παράγραφο 4.5).

Η χρήση της ετορικοξίμπης, όπως και κάθε φαρμακευτικού προϊόντος που είναι

γνωστό ότι αναστέλλει τη σύνθεση κυκλοοξυγενάσης / προσταγλανδίνης, δεν

συνιστάται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν (βλ. παραγράφους 4.6, 5.1

και 5.3).

Η ετορικοξίμπη περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα

δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση

γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Αντιπηκτικά από του στόματος:

Σε άτομα σταθεροποιημένα σε χρόνια θεραπεία με

βαρφαρίνη, η χορήγηση ετορικοξίμπης 120 mg ημερησίως συνδέθηκε με περίπου 13%

αύξηση στο χρόνο προθρομβίνης (International Normalised Ratio, INR). Συνεπώς, σε

ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία αντιπηκτικών από του στόματος θα πρέπει να

παρακολουθείται στενά ο χρόνος προθρομβίνης INR, ειδικά τις πρώτες ημέρες μετά

την έναρξη της θεραπείας με ετορικοξίμπη ή όταν η δόση της ετορικοξίμπης

μεταβληθεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Διουρητικά, αναστολείς

MEA

και Ανταγωνιστές της Αγγειοτασίνης ΙΙ

Tα ΜΣΑΦ

ενδέχεται να μειώσουν την επίδραση των διουρητικών και άλλων αντιυπερτασικών

φαρμακευτικών προϊόντων. Σε ορισμένους ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική

ανεπάρκεια (π.χ. ασθενείς με αφυδάτωση ή ηλικιωμένους ασθενείς με επιβαρυμένη

νεφρική λειτουργία), η συγχορήγηση αναστολέα ΜΕΑ ή ανταγωνιστή της

Αγγειοτασίνης ΙΙ και παραγόντων που αναστέλλουν την κυκλο-οξυγενάση μπορεί να

οδηγήσει σε περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης

πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία συνήθως είναι αντιστρεπτή. Αυτές οι

αλληλεπιδράσεις θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν

ετορικοξίμπη ταυτόχρονα με αναστολείς ΜΕΑ ή ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ.

Συνεπώς, ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή, ιδιαίτερα στους

ηλικιωµένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν επαρκή ποσότητα υγρών και θα

πρέπει να ληφθεί υπόψη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη

της θεραπείας συνδυασμού, και κατόπιν σε περιοδικά διαστήματα.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ:

Σε μια μελέτη σε υγιή άτομα, σε σταθεροποιημένη

κατάσταση, η ετορικοξίμπη 120 mg μία φορά ημερησίως δεν είχε επίδραση στην

αντιαιμοπεταλιακή δράση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (81 mg μία φορά

ημερησίως). Η ετορικοξίμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ταυτόχρονα με το

ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε δόσεις που χορηγούνται για την καρδιαγγειακή

προφύλαξη (χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος). Ωστόσο, η ταυτόχρονη

χορήγηση χαμηλής δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος με ετορικοξίμπη μπορεί να

οδηγήσει σε αύξηση του ρυθμού εμφάνισης των ελκών του γαστρεντερικού ή άλλων

επιπλοκών σε σχέση με τη χρήση μόνο ετορικοξίμπης. Ταυτόχρονη χορήγηση της

ετορικοξίμπης με δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος υψηλότερες αυτών που

χορηγούνται για καρδιαγγειακή προφύλαξη ή με άλλα ΜΣΑΦ δεν συνιστάται (βλ.

παραγράφους 5.1 και 4.4).

Κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους

Παρόλο που αυτή η αλληλεπίδραση δεν έχει

μελετηθεί με ετορικοξίμπη, η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους με

οποιοδήποτε ΜΣΑΦ είναι δυνατόν να αυξήσει τη νεφροτοξική δράση της

κυκλοσπορίνης ή του τακρόλιμους. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να

παρακολουθείται όταν η ετορικοξίμπη και κάποιο από αυτά τα φάρμακα

χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό.

Φαρμακοκινητικές επιδράσεις

Η επίδραση της ετορικοξίμπης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμάκων:

Λίθιο:

Τα ΜΣΑΦ μειώνουν τη νεφρική απέκκριση του λιθίου και συνεπώς αυξάνουν

τα επίπεδα του λιθίου στο πλάσμα. Εάν χρειαστεί, θα πρέπει να ελέγχονται στενά τα

επίπεδα του λιθίου στο αίμα και να γίνει ρύθμιση της δόσης του λιθίου κατά τη

διάρκεια της συγχορήγησης και μετά τη διακοπή του ΜΣΑΦ.

Μεθοτρεξάτη:

Σε δύο μελέτες διερευνήθηκαν οι επιδράσεις της ετορικοξίμπης 60, 90

ή 120 mg με χορηγούμενη την κάθε δόση μία φορά ημερησίως για επτά ημέρες σε

ασθενείς που ελάμβαναν εφάπαξ εβδομαδιαίες δόσεις μεθοτρεξάτης των 7,5 έως

20 mg για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Οι δόσεις 60 και 90 mg

ετορικοξίμπης δεν είχανε καμιά επίδραση στη συγκέντρωση της μεθοτρεξάτης στο

πλάσμα ή τη νεφρική κάθαρση. Στη μία μελέτη, η ετορικοξίμπη 120 mg δεν είχε

επίδραση, ενώ στην άλλη μελέτη, η ετορικοξίμπη 120 mg αύξησε τις συγκεντρώσεις

της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα κατά 28% και μείωσε τη νεφρική κάθαρση της

μεθοτρεξάτης κατά 13%. Όταν συγχορηγούνται ετορικοξίμπη και μεθοτρεξάτη

συνιστάται επαρκής παρακολούθηση για τοξικότητα σχετιζόμενη με τη μεθοτρεξάτη.

Από του στόματος αντισυλληπτικά:

H χορήγηση της ετορικοξίμπης 60 mg μαζί με ένα

από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό που περιέχει 35 μικρογραμμάρια

αιθινυλοιστραδιόλη (ΕΕ) και 0,5 έως 1 mg νοραιθινδρόνη για 21 ημέρες αύξησε την

AUC

0-24

της ΕΕ σε σταθεροποιημένη κατάσταση κατά 37%. H ετορικοξίμπη 120 mg

χορηγούμενη με το ίδιο από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό ταυτόχρονα

είτε χωριστά κάθε 12 ώρες, αύξησε την AUC

0-24

σε σταθεροποιημένη κατάσταση της

ΕΕ κατά 50 έως 60%. Αυτή η αύξηση της συγκέντρωσης της ΕΕ θα πρέπει να

λαμβάνεται υπόψη όταν επιλέγεται το από του στόματος αντισυλληπτικό για χρήση

μαζί με ετορικοξίμπη. Αύξηση της έκθεσης σε ΕΕ μπορεί να προκαλέσει αύξηση της

συχνότητας εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα από του

στόματος αντισυλληπτικά (π.χ., φλεβικά θρομβοεμβολικά συμβάματα σε γυναίκες

που διατρέχουν κίνδυνο).

Θεραπεία Υποκατάστασης Ορμονών (ΘΥΟ):

Η χορήγηση της ετορικοξίμπης 120 mg με

θεραπεία υποκατάστασης ορμονών, που αποτελείται από συζευγμένα οιστρογόνα

(0,625 mg PREMARIN

) για 28 ημέρες, αύξησε τη μέση συγκέντρωση AUC

0-24

σε

σταθεροποιημένη κατάσταση των μη συζευγμένων οιστρογόνων (41%), της equilin

(76%) και της 17-β-οιστραδιόλης (22%). Η επίδραση των χρόνιων συνιστώμενων

δόσεων ετορικοξίμπης (30, 60 και 90 mg) δεν έχει μελετηθεί. Οι επιδράσεις της

ετορικοξίμπης 120 mg κατά την έκθεση (AUC

0-24

) σε αυτά τα συστατικά

οιστρογόνων του PREMARIN ήταν λιγότερο από το ήμισυ αυτών που παρατηρήθηκαν

όταν χορηγήθηκε το PREMARIN μόνο του και η δόση αυξήθηκε από 0,62 έως 1,25 mg.

Η κλινική σημασία αυτών των αυξήσεων είναι άγνωστη και δεν έχουν μελετηθεί

μεγαλύτερες δόσεις του PREMARIN σε συνδυασμό με ετορικοξίμπη. Αυτές οι αυξήσεις

στη συγκέντρωση των οιστρογόνων θα πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την επιλογή

μετεμμηνοπαυσιακής ορμονικής θεραπείας κατά τη χορήγηση με ετορικοξίμπη,

επειδή η αύξηση στην έκθεση των οιστρογόνων μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο

ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη ΘΥΟ.

Πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη:

Σε μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων, η

ετορικοξίμπη δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της

πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης.

Διγοξίνη

Η ετορικοξίμπη 120 mg όταν χορηγείται μία φορά ημερησίως για 10 ημέρες

σε υγιείς εθελοντές δεν μετέβαλε την AUC

0-24

σε σταθεροποιημένη κατάσταση ή τη

νεφρική αποβολή της διγοξίνης. Σημειώθηκε μια αύξηση στην τιμή της C

max

της

διγοξίνης (περίπου 33%). Αυτή η αύξηση δεν είναι γενικά σημαντική για τους

περισσότερους ασθενείς. Ωστόσο, ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο από την

τοξικότητα της διγοξίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται όταν χορηγούνται

ταυτόχρονα η ετορικοξίμπη με τη διγοξίνη.

Επίδραση της ετορικοξίμπης στις δραστικές ουσίες που μεταβολίζονται από τις

σουλφοτρανσφεράσες

Η ετορικοξίμπη είναι ένας αναστολέας της δράσης των ανθρώπινων

σουλφοτρανσφερασών, ειδικά της SULT1E1, και έχει παρατηρηθεί ότι αυξάνει τις

συγκεντρώσεις της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα. Παρόλο που μέχρι σήμερα

είναι περιορισμένες οι πληροφορίες σχετικά με τις δράσεις των πολλαπλών

σουλφοτρανσφερασών και ακόμα μελετώνται οι κλινικές συνέπειες για πολλές

δραστικές ουσίες, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν χορηγείται

ετορικοξίμπη ταυτόχρονα με άλλες δραστικές ουσίες που μεταβολίζονται πρωτίστως

από τις ανθρώπινες σουλφοτρανσφεράσες (π.χ., από του στόματος χορηγούμενες

σαλβουταμόλη και μινοξιδίλη).

Επίδραση της ετορικοξίμπης στις δραστικές ουσίες που μεταβολίζονται από τα

ισοένζυμα

CYP

Σύμφωνα με in

vitro

μελέτες, η ετορικοξίμπη δεν αναμένεται να αναστέλλει τα

κυτοχρώματα P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2Ε1 ή 3Α4. Σε μια μελέτη σε υγιή

άτομα, η ημερήσια χορήγηση της ετορικοξίμπης 120 mg δεν τροποποίησε την ηπατική

δράση του CYP3A4, όπως εκτιμήθηκε με την αναπνευστική δοκιμασία μετά από

χορήγηση ερυθρομυκίνης.

Επιδράσεις άλλων δραστικών ουσιών στη φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης

Η κύρια μεταβολική οδός της ετορικοξίμπης γίνεται μέσω των ενζύμων CYP. Το

CYP3A4 φαίνεται να συμβάλλει στο μεταβολισμό της ετορικοξίμπης in

vivo

Μελέτες

vitro

υποδεικνύουν ότι τα CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 και CYP2C19 μπορούν επίσης

να συμμετέχουν ως καταλύτες στην κύρια μεταβολική οδό, όμως δεν έχει μελετηθεί

vivo

η ποσοτική αναλογία τους.

Κετοκοναζόλη:

Η κετοκοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3Α4, χορηγούμενη

σε δόση 400 mg μία φορά ημερησίως για 11 ημέρες σε υγιείς εθελοντές, δεν είχε

κλινικώς σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εφάπαξ δόσης

ετορικοξίμπης των 60 mg (43% αύξηση στην AUC).

Βορικοναζόλη και μικοναζόλη:

Η συγχορήγηση είτε από του στόματος

βορικοναζόλης ή πόσιμης γέλης τοπικής μικοναζόλης, ισχυρών αναστολέων του

CYP3A4, με ετορικοξίμπη προκάλεσε μια μικρή αύξηση στην έκθεση στην

ετορικοξίμπη, αλλά δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντική με βάση τα

δημοσιευμένα στοιχεία.

Ριφαμπικίνη:

H συγχορήγηση της ετορικοξίμπης με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό

επαγωγέα των ενζύμων του CYP, οδηγεί σε μείωση των συγκεντρώσεων της

ετορικοξίμπης στο πλάσμα κατά 65%. Αυτή η αλληλεπίδραση μπορεί να οδηγήσει

στην επανεμφάνιση των συμπτωμάτων όταν η ετορικοξίμπη συγχορηγείται με τη

ριφαμπικίνη. Παρόλο που βάσει της συγκεκριμένης πληροφορίας μπορεί να προταθεί

μια αύξηση της δόσης, δόσεις της ετορικοξίμπης μεγαλύτερες από αυτές που έχουν

καθορισθεί για κάθε ένδειξη δεν έχουν μελετηθεί σε συνδυασμό με τη ριφαμπικίνη

και συνεπώς δεν συνιστώνται (βλ. παράγραφο 4.2).

Αντιόξινα:

Τα αντιόξινα δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης σε

κλινικά σημαντικό βαθμό.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση της εγκυμοσύνης στην

ετορικοξίμπη. Μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα

(βλέπε παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός για τον άνθρωπο κίνδυνος κατά την εγκυμοσύνη

είναι άγνωστος. Η ετορικοξίμπη, όπως και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που

αναστέλλουν τη σύνθεση των προσταγλανδινών, μπορεί να προκαλέσει αδράνεια της

μήτρας και πρόωρη σύγκλιση του αρτηριακού πόρου κατά το τελευταίο τρίμηνο της

εγκυμοσύνης. Η ετορικοξίμπη αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη (βλέπε

παράγραφο 4.3). Εάν κάποια γυναίκα μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας,

η ετορικοξίμπη πρέπει να διακοπεί.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ετορικοξίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η

ετορικοξίμπη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν. Οι γυναίκες που

λαμβάνουν ετορικοξίμπη δεν πρέπει να θηλάζουν (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.3).

Γονιμότητα

Η χρήση της ετορικοξίμπης, όπως και κάθε δραστικής ουσίας που είναι γνωστό ότι

αναστέλλει την COX- 2, δεν συνιστάται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη, ίλιγγο ή υπνηλία ενώ λαμβάνουν ετορικοξίμπη, θα

πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Σε κλινικές δοκιμές, η ετορικοξίμπη αξιολογήθηκε ως προς την ασφάλεια σε 7.152

άτομα, συμπεριλαμβανομένων 4.614 ασθενών με οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ), ρευματοειδή

αρθρίτιδα (ΡΑ), χρόνια οσφυαλγία ή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (περίπου 600

ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ ακολουθούσαν αγωγή για ένα έτος ή περισσότερο).

Σε κλινικές μελέτες, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιο σε ασθενείς

με ΟΑ ή ΡΑ στη θεραπεία με ετορικοξίμπη για ένα χρόνο ή περισσότερο.

Σε μια κλινική μελέτη για οξεία ουρική αρθρίτιδα, οι ασθενείς έλαβαν ετορικοξίμπη

120 mg μία φορά ημερησίως για οκτώ ημέρες. Το προφίλ των ανεπιθύμητων

ενεργειών σε αυτή τη μελέτη ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που έχει αναφερθεί στις

συνδυασμένες μελέτες για ΟΑ, ΡΑ και χρόνια οσφυαλγία.

Σε ένα πρόγραμμα αποτελεσμάτων ασφάλειας του καρδιαγγειακού, συγκεντρωτικών

στοιχείων από τρεις ελεγχόμενες με ενεργό συγκριτικό παράγοντα δοκιμές, 17.412

ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ έλαβαν θεραπεία με ετορικοξίμπη (60 mg ή 90 mg) για μέση

διάρκεια περίπου 18 μηνών. Τα στοιχεία ασφάλειας και λεπτομέρειες από το

πρόγραμμα αυτό παρουσιάζονται στην παράγραφο 5.1.

Σε κλινικές μελέτες για οξύ μετεγχειρητικό άλγος μετά από οδοντιατρική

χειρουργική επέμβαση, συμπεριλαμβανομένων 614 ασθενών που έλαβαν

ετορικοξίμπη (90 mg ή 120 mg), το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτές τις

μελέτες ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που έχει αναφερθεί στις συνδυασμένες

μελέτες για ΟΑ, ΡΑ και χρόνια οσφυαλγία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε

συχνότητα εμφάνισης μεγαλύτερη από το εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ,

χρόνια οσφυαλγία ή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, που ελάμβαναν αγωγή με

ετορικοξίμπη 30 mg, 60 mg ή 90 mg έως και τη συνιστώμενη δόση για διάστημα έως

και 12 εβδομάδες ή κατά το πρόγραμμα των μελετών MEDAL για έως και 3½ χρόνια,

σε βραχυπρόθεσμες μελέτες οξέος άλγους για έως και 7 ημέρες ή από την εμπειρία

μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου (βλ. Πίνακα 1):

Πίνακας 1:

Κατηγορία/οργανικό

σύστημα

Όρος Ανεπιθύμητης

Ενέργειας

Κατηγορία

Συχνότητας

Λοιμώξεις και

παρασιτώσεις

φατνιακή οστεΐτιδα Συχνές

γαστρεντερίτιδα,

λοίμωξη του ανώτερου

αναπνευστικού, λοίμωξη

του ουροποιητικού

συστήματος

Όχι συχνές

Διαταραχές του

αιμοποιητικού και

του λεμφικού

συστήματος

αναιμία (πρωταρχικά

σχετιζόμενη με

γαστρεντερική

αιμορραγία), λευκοπενία,

θρομβοπενία

Όχι συχνές

Διαταραχές του

ανοσοποιητικού

συστήματος

υπερευαισθησία

‡ ß

Όχι συχνές

αγγειοοίδημα,/αναφυλακ

τικές /αναφυλακτοειδείς

αντιδράσεις

συμπεριλαμβανομένης

της καταπληξίας

‡

Σπάνιες

Διαταραχές του

μεταβολισμού και της

θρέψης

οίδημα/κατακράτηση

υγρών

Συχνές

αύξηση ή μείωση της

όρεξης, αύξηση βάρους

Όχι συχνές

Ψυχιατρικές

διαταραχές

άγχος, κατάθλιψη,

μειωμένη πνευματική

οξύτητα

ψευδαισθήσεις

‡

Όχι συχνές

σύγχυση

‡

ανησυχία

‡

Σπάνιες

Διαταραχές του

νευρικού συστήματος

ζάλη, κεφαλαλγία Συχνές

δυσγευσία, αϋπνία,

παραισθησία/υπαισθησία

, υπνηλία

Όχι συχνές

Οφθαλμικές

διαταραχές

θαμπή όραση,

επιπεφυκίτιδα

Όχι συχνές

Διαταραχές του ωτός

και του λαβυρίνθου

εμβοές, ίλιγγος Όχι συχνές

Καρδιακές

διαταραχές

αίσθημα παλμών,

αρρυθμία

‡

Συχνές

κολπική μαρμαρυγή,

ταχυκαρδία

‡

συμφορητική καρδιακή

ανεπάρκεια, μη ειδικές

αλλαγές του ΗΚΓ,

στηθάγχη

‡

, έμφραγμα του

μυοκαρδίου

Όχι συχνές

υπέρταση Συχνές

Κατηγορία/οργανικό

σύστημα

Όρος Ανεπιθύμητης

Ενέργειας

Κατηγορία

Συχνότητας

Αγγειακές

διαταραχές

έξαψη, αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο

παροδικό ισχαιμικό

επεισόδιο, κρίση

υπέρτασης

‡

, αγγειίτιδα

‡

Όχι συχνές

Διαταραχές του

αναπνευστικού

συστήματος, του

θώρακα και του

μεσοθωράκιου

βρογχόσπασμος

‡

Συχνές

βήχας, δύσπνοια,

επίσταξη

Όχι συχνές

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

κοιλιακό άλγος Πολύ συχνές

Δυσκοιλιότητα,

μετεωρισμός,

γαστρίτιδα, αίσθημα

καύσου στο

στομάχι/παλινδρόμηση

οξέος, διάρροια,

δυσπεψία,/δυσφορία από

το επιγάστριο, ναυτία,

έμετος, οισοφαγίτιδα,

στοματικές εξελκώσεις

Συχνές

κοιλιακή διάταση,

μεταβολή της

κινητικότητας του

εντέρου, ξηροστομία,

γαστροδωδεκαδακτυλικό

έλκος, πεπτικά έλκη

συμπεριλαμβανομένης

της γαστρεντερικής

διάτρησης και

αιμορραγίας, σύνδρομο

ευερέθιστου εντέρου,

παγκρεατίτιδα

‡

Όχι συχνές

Διαταραχές του

ήπατος και των

χοληφόρων

αυξημένη ALT, αυξημένη

AST

Συχνές

ηπατίτιδα

‡

Σπάνιες

ηπατική ανεπάρκεια

‡

ίκτερος

‡

Σπάνιες

†

Διαταραχές του

δέρματος και του

υποδόριου ιστού

εκχύμωση Συχνές

οίδημα του προσώπου,

κνησμός, εξάνθημα,

ερύθημα

‡

, κνίδωση

‡

Όχι συχνές

σύνδρομο Stevens-Johnson

‡

τοξική επιδερμική

νεκρόλυση

‡

, τοπικό

φαρμακευτικό εξάνθημα

‡

Σπάνιες

†

Διαταραχές του

μυοσκελετικού

συστήματος και του

συνδετικού ιστού

μυϊκή κράμπα/σπασμός,

μυοσκελετικός

πόνος/ακαμψία

Όχι συχνές

Κατηγορία/οργανικό

σύστημα

Όρος Ανεπιθύμητης

Ενέργειας

Κατηγορία

Συχνότητας

Διαταραχές των

νεφρών και των

ουροφόρων οδών

πρωτεϊνουρία, αυξημένη

κρεατινίνη ορού, νεφρική

ανεπάρκεια/νεφρική

δυσλειτουργία

‡

(βλ.

παράγραφο 4.4)

Όχι συχνές

Γενικές διαταραχές

και καταστάσεις της

οδού χορήγησης

εξασθένιση/κόπωση,

νόσος παρόμοια της

γρίπης

Συχνές

θωρακικό άλγος Όχι συχνές

Παρακλινικές

εξετάσεις

αυξημένο άζωτο ουρίας

αίματος, αυξημένη

φωσφοκινάση της

κρεατινίνης

υπερκαλαιμία, αυξημένο

ουρικό οξύ

Όχι συχνές

μειωμένο νάτριο στο

αίμα

Σπάνιες

* Κατηγορία Συχνότητας, Προσδιορίζεται για κάθε Όρο Ανεπιθύμητης

Ενέργειας από τη συχνότητα εμφάνισης που αναφέρθηκε στη βάση δεδομένων

των κλινικών δοκιμών:

Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως

<1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000, Πολύ σπάνιες (<1/10.000).

‡

Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναγνωρίστηκε μέσω της παρακολούθησης μετά

την κυκλοφορία. Η αναφερόμενη συχνότητά της έχει υπολογιστεί με βάση την

υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε σε όλο το φάσμα των δεδομένων

κλινικών δοκιμών που ομαδοποιήθηκαν κατά την ένδειξη και την εγκεκριμένη

δόση.

†

Η κατηγορία συχνότητας των "Σπάνιων" προσδιορίστηκε σύμφωνα με την

οδηγία της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) (αναθ. 2,

Σεπτ. 2009) βάσει ενός υπολογισμένου ανώτερου ορίου του 95% διαστήματος

εμπιστοσύνης για 0 περιστατικά δεδομένου του αριθμού των ατόμων που

έλαβαν θεραπεία με ετορικοξίμπη στην ανάλυση των δεδομένων Φάσης ΙΙΙ που

ομαδοποιήθηκαν κατά τη δόση και την ένδειξη (n=15.470).

Η υπερευαισθησία περιλαμβάνει τους όρους «αλλεργία», «αλλεργία σε

φάρμακο», «υπερευαισθησία σε φάρμακο», «υπερευαισθησία»,

«υπερευαισθησία ΜΑΚ», «αντίδραση υπερευαισθησίας» και «μη ειδική

αλλεργία».

Με βάση αναλύσεις μακροχρόνιων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο και

ενεργό φάρμακο κλινικών δοκιμών, οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 έχουν

συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών θρομβωτικών αρτηριακών

συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου και του

αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η απόλυτη αύξηση του κινδύνου για τέτοια

συμβάματα δεν φαίνεται να υπερβαίνει το 1% ανά έτος με βάση τα υπάρχοντα

δεδομένα (όχι συχνή).

Οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί ως σχετιζόμενες με

τη χρήση των ΜΣΑΦ και δεν μπορούν να αποκλεισθούν για την ετορικοξίμπη:

νεφροτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της ενδιάμεσης νεφρίτιδας και του

νεφροσικού συνδρόμου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη

συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να

αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του

εθνικού συστήματος αναφοράς στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Τμήμα

Ανεπιθύμητων Ενεργειών, με την υποβολή της Κίτρινης Κάρτας με τους εξής

τρόπους:

 Ηλεκτρονική υποβολή της Κίτρινης Κάρτας μέσω της ιστοσελίδας του ΕΟΦ

http :// www . eof . gr / web / guest / yellowgeneral

 Έντυπη μορφή αποστολή μέσω ταχυδρομείου, ατελώς, στο Τμήμα

Ανεπιθύμητων Ενεργειών του ΕΟΦ (Μεσογείων 284, 15562) τηλέφωνο

επικοινωνίας: 213-2040380 ή 213-2040337

 μ 210 6549585Υποβολή έσω ΦΑΞ στο

4.9 Υπερδοσολογία

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εφάπαξ δόσης ετορικοξίμπης έως και 500 mg και

πολλαπλών δόσεων έως και 150 mg/ημέρα για 21 ημέρες, δεν είχε ως αποτέλεσμα

σημαντική τοξικότητα. Έχουν γίνει αναφορές οξείας υπερδοσολογίας με

ετορικοξίμπη, παρόλο που δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην

πλειονότητα των περιπτώσεων. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που

παρατηρήθηκαν ήταν σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας της ετορικοξίμπης (π.χ.

συμβάματα από το γαστρεντερικό, συμβάματα από το καρδιονεφρικό).

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, απαιτείται να εφαρμοσθούν τα συνήθη

υποστηρικτικά μέτρα, όπως απομάκρυνση του μη απορροφηθέντος υλικού από το

γαστρεντερικό, κλινική παρακολούθηση και έναρξη υποστηρικτικής θεραπείας, εάν

απαιτείται.

Η ετορικοξίμπη δεν απομακρύνεται με την αιμοδιύλυση και δεν είναι γνωστό εάν η

ετορικοξίμπη απομακρύνεται με περιτοναϊκή κάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιφλεγμονώδη και αντιρρευματικά προϊόντα, μη

στεροειδή, κοξίμπες, κωδικός ΑΤC: M01 AH05

Μηχανισμός δράσης

Η ετορικοξίμπη, είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος εκλεκτικός αναστολέας

της κυκλο-οξυγενάσης-2 (COX-2) στο εύρος της κλινικής δόσης.

Σε όλο το φάσμα φαρμακολογικών κλινικών μελετών, η ετορικοξίμπη παρουσίασε

δοσοεξαρτώμενη αναστολή της COX-2 χωρίς αναστολή της COX-1 σε δόσεις έως και

150 mg ημερησίως. Η ετορικοξίμπη δεν ανέστειλε τη σύνθεση της γαστρικής

προσταγλανδίνης και δεν είχε επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων.

Η κυκλοοξυγενάση είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση των προσταγλανδινών. Έχουν

αναγνωρισθεί δύο ισομορφές, η COX-1 και η COX-2. Η COX-2 αποτελεί την ισομορφή

του ενζύμου που φαίνεται να επάγεται από προφλεγμονώδη διέγερση και έχει

τεκμηριωθεί ότι είναι κυρίως υπεύθυνη για τη σύνθεση των προστανοειδών,

διαμεσολαβητών του πόνου, της φλεγμονής και του πυρετού. Η COX-2 εμπλέκεται

επίσης στην ωορρηξία, την εμφύτευση και τη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου, τη

ρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας και σε λειτουργίες του κεντρικού νευρικού

συστήματος (επαγωγή πυρετού, αίσθηση του πόνου και νοητική λειτουργία). Είναι

δυνατόν επίσης να διαδραματίζει κάποιο ρόλο στην επούλωση του έλκους. Η COX-2

έχει εντοπισθεί στον άνθρωπο σε ιστούς παρακείμενους των γαστρικών ελκών αλλά

δεν έχει αποδειχθεί η σχέση της με την επούλωση του έλκους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Αποτελεσματικότητα

Σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ), η ετορικοξίμπη 60 mg χορηγούμενη μία φορά

ημερησίως επέδειξε σημαντική βελτίωση του πόνου στους ασθενείς και της

εκτίμησης αυτών για την πορεία της νόσου. Αυτές οι ευεργετικές επιδράσεις

παρατηρήθηκαν νωρίτερα από τη δεύτερη ημέρα της θεραπείας και διατηρήθηκαν έως

και 52 εβδομάδες. Μελέτες με ετορικοξίμπη 30 mg μία φορά ημερησίως έδειξαν

ανώτερη αποτελεσματικότητα ως προς το εικονικό φάρμακο σε διάστημα θεραπείας

12 εβδομάδων (χρησιμοποιώντας παρόμοιες αξιολογήσεις όπως στις παραπάνω

μελέτες). Σε μια μελέτη με κυμαινόμενη δόση, η ετορικοξίμπη 60 mg έδειξε

σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση από ότι τα 30 mg και για τα 3 πρωτεύοντα τελικά

σημεία σε διάστημα θεραπείας 6 εβδομάδων. Η δόση των 30 mg δεν έχει μελετηθεί

για την οστεοαρθρίτιδα των χεριών.

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ), η χορήγηση 90 mg μία φορά ημερησίως

επέδειξε σημαντική βελτίωση του πόνου, της φλεγμονής και της κινητικότητας. Η

θετική αυτή επίδραση διατηρήθηκε καθόλη τη διάρκεια των περιόδων θεραπείας 12

εβδομάδων.

Σε ασθενείς με συμπτώματα οξείας ουρικής αρθρίτιδας, η χορήγηση ετορικοξίμπης

120 mg μία φορά ημερησίως για περίοδο θεραπείας οκτώ ημερών ανακούφισε από το

μέτριο έως ισχυρό πόνο του ισχίου και τη φλεγμονή, σε σύγκριση με την

ινδομεθακίνη 50 mg τρεις φορές ημερησίως. Η ανακούφιση του πόνου παρατηρήθηκε

ήδη τέσσερις ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Σε ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, η ετορικοξίμπη 90 mg μία φορά

ημερησίως παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στον πόνο της σπονδυλικής στήλης, τη

φλεγμονή, την ακαμψία και τη λειτουργικότητα. Το κλινικό όφελος της

ετορικοξίμπης παρατηρήθηκε από τη δεύτερη κιόλας ημέρα μετά την έναρξη της

θεραπείας και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 52 εβδομάδων της περιόδου

θεραπείας.

Σε μια κλινική μελέτη για την αξιολόγηση του μετεγχειρητικού άλγους

οδοντιατρικής χειρουργικής επέμβασης, χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 90 mg μία φορά

ημερησίως για έως και τρεις ημέρες. Στην υποομάδα των ασθενών με μέτριο πόνο

κατά την έναρξη (γραμμή βάσης), η ετορικοξίμπη 90 mg έδειξε ένα αναλγητικό

αποτέλεσμα παρόμοιο με εκείνο της ιβουπροφαίνης 600 mg (16,11 έναντι 16,39,

Ρ=0,722), και μεγαλύτερο από εκείνο της παρακεταμόλης /κωδεΐνης 600 mg/60 mg

(11,00, Ρ<0,001) και του εικονικού φαρμάκου (6,84, Ρ<0,001), όπως υπολογίστηκε

από τη συνολική ανακούφιση από τον πόνο κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 ωρών

για (TOPAR6). Το ποσοστό των ασθενών που ανέφερε χρήση φαρμάκων διάσωσης

εντός των πρώτων 24 ωρών από τη χορήγηση δόσης ήταν 40,8% για την

ετορικοξίμπη 90 mg, 25,5% για την ιβουπροφαίνη 600 mg κάθε 6 ώρες και 46,7% για

την παρακεταμόλη /κωδεΐνη 600 mg/60 mg κάθε 6 ώρες σε σύγκριση με 76,2% για το

εικονικό φάρμακο. Σε αυτή τη μελέτη, η διάμεση έναρξη της δράσης (αισθητή

ανακούφιση από τον πόνο) της ετορικοξίμπης 90 mg ήταν 28 λεπτά μετά τη

χορήγηση της δόσης.

Ασφάλεια

Πρόγραμμα πολυεθνικής μελέτης μακράς διάρκειας (

MEDAL

) με ετορικοξίμπη και

δικλοφενάκη

Το πρόγραμμα της μελέτης MEDAL ήταν ένα πρόγραμμα προοπτικά σχεδιασμένο για

τα αποτελέσματα ασφάλειας του καρδιαγγειακού με συγκεντρωτικά στοιχεία από

τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με ενεργό συγκριτικό παράγοντα

δοκιμές, η μελέτη MEDAL, οι μελέτες EDGE II και EDGE.

Η μελέτη MEDAL ήταν μια μελέτη με τελικό σημείο τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα,

που διεξήχθη σε 17.804 ασθενείς με ΟΑ και 5.700 ασθενείς με ΡΑ που έλαβαν

ετορικοξίμπη 60 mg ημερησίως (ΟΑ) ή 90 mg ημερησίως (ΟΑ και ΡΑ) ή δικλοφενάκη

150 mg ημερησίως για ένα μέσο διάστημα διάρκειας 20,3 μηνών (μέγιστο 42,3

μήνες, κατά μέσο όρο 21,3 μήνες). Στη δοκιμή αυτή, αναφέρθηκαν μόνο σοβαρές

ανεπιθύμητες ενέργειες και καταγράφηκε η διακοπή λόγω σοβαρών ανεπιθύμητων

ενεργειών.

Οι μελέτες EDGE και EDGE II συνέκριναν την ανεκτικότητα από το γαστρεντερικό της

ετορικοξίμπης έναντι δικλοφενάκης. Η μελέτη EDGE συμπεριέλαβε 7.111 ασθενείς με

ΟΑ που έλαβαν μια δόση ετορικοξίμπης 90 mg ημερησίως (1,5 φορές τη συνιστώμενη

δόση για OA) ή δικλοφενάκη 150 mg ημερησίως για ένα μέσο διάστημα διάρκειας 9,1

μηνών (μέγιστο 16,6 μήνες, κατά μέσο όρο 11,4 μήνες). Η μελέτη EDGE II

συμπεριέλαβε 4.086 ασθενείς με ΡΑ που έλαβαν ετορικοξίμπη 90 mg ημερησίως ή

δικλοφενάκη 150 mg ημερησίως για ένα μέσο διάστημα διάρκειας 19,2 μηνών

(μέγιστο 33,1 μήνες, κατά μέσο όρο 24 μήνες).

Σε ένα πρόγραμμα συγκεντρωτικών στοιχείων της μελέτης MEDAL, 34.701 ασθενείς

με ΟΑ ή ΡΑ έλαβαν θεραπεία για ένα μέσο διάστημα διάρκειας 17,9 μηνών (μέγιστο

42,3 μήνες, κατά μέσο όρο 16,3 μήνες), με περίπου 12.800 ασθενείς που έλαβαν

θεραπεία για περισσότερο από 24 μήνες. Οι ασθενείς που εισήχθησαν στο πρόγραμμα

είχαν κατά την έναρξη μεγάλο εύρος καρδιαγγειακών και γαστρεντερικών

παραγόντων κινδύνου. Οι ασθενείς με ιστορικό πρόσφατου εμφράγματος του

μυοκαρδίου, με bypass στεφανιαίας αρτηρίας με μόσχευμα ή διαδερμική παρέμβαση

της στεφανιαίας εντός 6 μηνών πριν την εισαγωγή στη μελέτη, αποκλείσθηκαν. Η

χρήση γαστροπροστατευτικών παραγόντων και χαμηλών δόσεων ασπιρίνης

επετράπη κατά τις μελέτες αυτές.

Συνολική ασφάλεια

Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφενάκης ως προς το

ποσοστό των καρδιαγγειακών θρομβωτικών συμβαμάτων. Ανεπιθύμητες ενέργειες

του καρδιονεφρικού παρατηρήθηκαν πολύ συχνότερα με ετορικοξίμπη από ότι με

δικλοφενάκη και αυτό το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο (βλέπε τα συγκεκριμένα

αποτελέσματα παρακάτω). Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού και ήπατος

παρατηρήθηκαν σημαντικά συχνότερα με δικλοφενάκη από ότι με ετορικοξίμπη. Η

συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών στις μελέτες EDGE και EDGE II

και των ανεπιθύμητων ενεργειών που θεωρήθηκαν σοβαρές ή οδήγησαν σε διακοπή

κατά τη μελέτη MEDAL ήταν μεγαλύτερη με ετορικοξίμπη από ότι με δικλοφενάκη.

Αποτελέσματα ασφάλειας από το καρδιαγγειακό

Το ποσοστό των επιβεβαιωμένων θρομβωτικών καρδιαγγειακών σοβαρών

ανεπιθύμητων ενεργειών (που αποτελούνται από καρδιακά, αγγειοεγκεφαλικά και

συμβάματα των περιφερικών αγγείων) ήταν συγκρίσιμο μεταξύ της ετορικοξίμπης

και της δικλοφενάκης και τα στοιχεία συγκεντρώνονται στον παρακάτω πίνακα. Δεν

υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα ποσοστά θρομβωτικών συμβαμάτων

μεταξύ της ετορικοξίμπης και της δικλοφενάκης μεταξύ όλων των υποομάδων που

αναλύθηκαν, συμπεριλαμβανομένων κατηγοριών ασθενών καθ’ όλο το εύρος του

καρδιαγγειακού κινδύνου κατά την έναρξη. Όταν αξιολογήθηκαν ξεχωριστά, ο

σχετικός κίνδυνος επιβεβαιωμένων θρομβωτικών καρδιαγγειακών σοβαρών

ανεπιθύμητων ενεργειών με ετορικοξίμπη 60 mg ή 90 mg σε σύγκριση με

δικλοφενάκη 150 mg ήταν παρόμοιος.

Πίνακας 2: Ποσοστά των Επιβεβαιωμένων Θρομβωτικών

Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων (Συγκεντρωτικά στοιχεία του

προγράμματος της μελέτης MEDAL)

Ετορικοξίμπη

(N=16.819)

25.836

Ασθενο--έτη

Δικλοφενάκη

(N=16.483)

24.766 Ασθενο-

Έτη

Σύγκριση

μεταξύ των

θεραπειών

Ποσοστό

†

(95% CI)

Ποσοστό

†

(95%

CI)

Σχετικός

κίνδυνος

(95% CI)

Επιβεβαιωμένα Θρομβωτικά Καρδιαγγειακά Σοβαρά Συμβάματα

Ανά-πρωτόκολλο 1,24 (1,11, 1,38) 1,30 (1,17, 1,45) 0,95 (0,81, 1,11)

Πρόθεση για

θεραπεία

1,25 (1,14, 1,36) 1,19 (1,08, 1,30) 1,05 (0,93, 1,19)

Επιβεβαιωμένα Καρδιακά Συμβάματα

Ανά-πρωτόκολλο 0,71 (0,61, 0,82) 0,78 (0,68, 0,90) 0,90 (0,74, 1,10)

Πρόθεση για

θεραπεία

0,69 (0,61, 0,78) 0,70 (0,62, 0,79) 0,99 (0,84, 1,17)

Επιβεβαιωμένα Αγγειοεγκεφαλικά Συμβάματα

Ανά-πρωτόκολλο 0,34 (0,28, 0,42) 0,32 (0,25, 0,40) 1,08 (0,80, 1,46)

Πρόθεση για

θεραπεία

0,33 (0,28, 0,39) 0,29 (0,24, 0,35) 1,12 (0,87, 1,44)

Επιβεβαιωμένα Συμβάματα των Περιφερικών Αγγείων

Ανά-πρωτόκολλο 0,20 (0,15, 0,27) 0,22 (0,17, 0,29) 0,92 (0,63, 1,35)

Πρόθεση για

θεραπεία

0,24 (0,20, 0,30) 0,23 (0,18, 0,28) 1,08 (0,81, 1,44)

†

Συμβάματα ανά 100 ασθενο-έτη, CI=διάστημα εμπιστοσύνης

Ν=συνολικός αριθμός ασθενών που συμπεριελήφθησαν στον πληθυσμό

Ανά-πρωτόκολλο

Ανά-πρωτόκολλο: όλα τα συμβάματα της θεραπείας κατά τη μελέτη ή μέσα

σε 14 ημέρες μετά τη διακοπή (εξαιρέθηκαν: ασθενείς που έλαβαν < 75%

του φαρμάκου της μελέτης ή έλαβαν ΜΣΑΦ εκτός μελέτης για >10% του

χρόνου).

Πρόθεση για θεραπεία: όλα τα επιβεβαιωμένα συμβάματα έως και το

τέλος της δοκιμής (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που εκτέθηκαν

δυνητικά σε παρεμβάσεις εκτός μελέτης κατόπιν διακοπής του φαρμάκου

της μελέτης). Συνολικός αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών, n= 17.412 με

ετορικοξίμπη και 17.289 με δικλοφενάκη.

Η θνησιμότητα λόγω καρδιαγγειακών συμβαμάτων, καθώς και η συνολική

θνησιμότητα, ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων με ετορικοξίμπη και δικλοφενάκη.

Συμβάματα του Καρδιονεφρικού:

Περίπου 50% των ασθενών που εισήχθησαν στη μελέτη MEDAL είχαν ιστορικό

υπέρτασης κατά την έναρξη της θεραπείας. Στη μελέτη, η συχνότητα διακοπής της

θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την υπέρταση ήταν

στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη με ετορικοξίμπη από ότι με δικλοφενάκη. Η

συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών συμφορητικής καρδιακής

ανεπάρκειας (διακοπές και σοβαρά συμβάματα) εμφανίσθηκαν στα ίδια ποσοστά με

ετορικοξίμπη 60 mg σε σύγκριση με δικλοφενάκη 150 mg αλλά ήταν μεγαλύτερη για

την ετορικοξίμπη 90 mg σε σύγκριση με τη δικλοφενάκη 150 mg (στατιστικά

σημαντική για την ετορικοξίμπη 90 mg έναντι της δικλοφενάκης 150 mg στην ομάδα

με OA της μελέτης MEDAL). Η συχνότητα εμφάνισης επιβεβαιωμένων ανεπιθύμητων

ενεργειών συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (συμβάματα που ήταν σοβαρά και

κατέληξαν σε νοσοκομείο ή σε επίσκεψη στο τμήμα επειγόντων) δεν ήταν σημαντικά

μεγαλύτερη με ετορικοξίμπη από ότι με δικλοφενάκη 150 mg και αυτό το

αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο. Η συχνότητα διακοπής λόγω ανεπιθύμητων

ενεργειών που σχετίζονται με οίδημα ήταν μεγαλύτερη με ετορικοξίμπη από ότι με

δικλοφενάκη 150 mg και αυτό το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο (στατιστικά

σημαντική με ετορικοξίμπη 90 mg αλλά όχι με ετορικοξίμπη 60 mg).

Τα αποτελέσματα του καρδιονεφρικού των μελετών EDGE και EDGE II ήταν σύμφωνα

με αυτά που αναφέρθηκαν στη μελέτη MEDAL.

Στις μεμονωμένες μελέτες του Προγράμματος MEDAL στην περίπτωση της

ετορικοξίμπης (60 mg ή 90 mg), η απόλυτη συχνότητα διακοπής σε οποιαδήποτε

ομάδα θεραπείας ήταν έως και 2,6% για υπέρταση, έως και 1,9% για οίδημα και έως

και 1,1% για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, με την υψηλότερη συχνότητα

διακοπής να παρατηρείται με ετορικοξίμπη 90 mg από ότι με ετορικοξίμπη 60 mg.

Αποτελέσματα ανεκτικότητας από το γαστρεντερικό του Προγράμματος

MEDAL:

Παρατηρήθηκε σημαντικά μικρότερη συχνότητα διακοπής της θεραπείας για

οποιαδήποτε κλινική ανεπιθύμητη ενέργεια από το γαστρεντερικό (π.χ., δυσπεψία,

κοιλιακό άλγος, έλκος) με ετορικοξίμπη σε σύγκριση με δικλοφενάκη στα πλαίσια

καθεμίας των τριών συνιστωσών μελετών του Προγράμματος MEDAL. Οι συχνότητες

διακοπής της θεραπείας λόγω κλινικών ανεπιθύμητων ενεργειών από το

γαστρεντερικό ανά εκατό ασθενο-έτη καθόλη τη διάρκεια της μελέτης ήταν ως

ακολούθως: 3,23 με ετορικοξίμπη και 4,96 με δικλοφενάκη στη Μελέτη MEDAL. 9,12

με ετορικοξίμπη και 12,28 με δικλοφενάκη στη μελέτη EDGE και 3,71 με

ετορικοξίμπη και 4,81 με δικλοφενάκη στη μελέτη EDGE ΙΙ.

Αποτελέσματα ασφάλειας από το γαστρεντερικό του Προγράμματος MEDAL:

Συνολικά τα συμβάματα του ανώτερου γαστρεντερικού προσδιορίσθηκαν ως

διατρήσεις, έλκη και αιμορραγίες. Η υποομάδα των συνολικών συμβαμάτων του

ανώτερου γαστρεντερικού που θεωρήθηκε επιπλεγμένη συμπεριελάμβανε διατρήσεις,

αποφράξεις και επιπλεγμένες αιμορραγίες. Η υποομάδα των συνολικών συμβαμάτων

του ανώτερου γαστρεντερικού που θεωρήθηκε ανεπίπλεκτη συμπεριελάμβανε

ανεπίπλεκτες αιμορραγίες και ανεπίπλεκτα έλκη. Παρατηρήθηκε σημαντικά

μικρότερο ποσοστό συμβαμάτων του ανώτερου γαστρεντερικού με ετορικοξίμπη σε

σύγκριση με δικλοφενάκη.

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφενάκης στη

συχνότητα των επιπλεγμένων συμβαμάτων. Για την υποομάδα με συμβάματα

αιμορραγίας του ανώτερου γαστρεντερικού (επιπλεγμένων και ανεπίπλεκτων

συνδυασμένων), δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ ετορικοξίμπης και

δικλοφενάκης. Το όφελος του ανώτερου γαστρεντερικού με ετορικοξίμπη σε

σύγκριση με δικλοφενάκη δεν ήταν στατιστικά σημαντικό σε ασθενείς που

λαμβάνουν ταυτόχρονα μικρές δόσεις ασπιρίνης (περίπου 33% των ασθενών).

Το ποσοστό ανά εκατό ασθενο-έτη των επιβεβαιωμένων επιπλεγμένων και μη

επιπλεγμένων κλινικών συμβαμάτων του ανώτερου γαστρεντερικού [διατρήσεις,

έλκη και αιμορραγίες (ΔΕΑ)] ήταν 0,67 (95% CI 0,57, 0,77) με ετορικοξίμπη και 0,97

(95% CI 0,85, 1,10) με δικλοφενάκη, καταλήγοντας στο σχετικό κίνδυνο του 0,69

(95% CI 0,57, 0,83).

Το ποσοστό των επιβεβαιωμένων συμβαμάτων του ανώτερου γαστρεντερικού σε

ηλικιωμένους ασθενείς αξιολογήθηκε και η μεγαλύτερη μείωση παρατηρήθηκε σε

ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών (1,35 [95% CI 0,94, 1,87] έναντι 2,78 [95% CI 2,14,

3,56] συμβάματα ανά εκατό ασθενο-έτη για την ετορικοξίμπη και τη δικλοφενάκη,

αντίστοιχα.

Τα ποσοστά των επιβεβαιωμένων κλινικών συμβαμάτων του ανώτερου

γαστρεντερικού [μικρής ή μεγαλύτερης έκτασης διάτρηση, απόφραξη ή αιμορραγία

(ΔΑΑ)] δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφενάκης.

Αποτελέσματα ηπατικής ασφάλειας του Προγράμματος MEDAL:

Η ετορικοξίμπη έχει συσχετισθεί με ένα στατιστικά σημαντικά μικρότερο ποσοστό

διακοπών λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ήπαρ από ότι η

δικλοφενάκη. Στα συγκεντρωτικά στοιχεία του Προγράμματος MEDAL, 0,3% των

ασθενών με ετορικοξίμπη και 2,7% των ασθενών με δικλοφενάκη διέκοψαν λόγω

ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ήπαρ. Το ποσοστό ανά εκατό ασθενο-

έτη ήταν 0,22 με ετορικοξίμπη και 1,84 με δικλοφενάκη (p-τιμή ήταν <0,001 με

ετορικοξίμπη έναντι δικλοφενάκης). Ωστόσο, οι περισσότερες ανεπιθύμητες

ενέργειες του ηπατικού συστήματος στο πρόγραμμα της μελέτης MEDAL δεν ήταν

σοβαρές.

Επιπρόσθετα στοιχεία ασφάλειας Θρομβωτικών Καρδιαγγειακών συμβαμάτων

Σε κλινικές μελέτες εκτός του Προγράμματος Μελετών MEDAL, περίπου 3.100

ασθενείς έλαβαν ετορικοξίμπη ≥60 mg ημερησίως για 12 εβδομάδες ή και

περισσότερο. Δεν παρατηρήθηκε διακριτή διαφορά στο ποσοστό των επιβεβαιωμένων

σοβαρών θρομβωτικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων ανάμεσα στους ασθενείς που

ελάμβαναν ετορικοξίμπη ≥60 mg, εικονικό φάρμακο ή ΜΣΑΦ εκτός ναπροξένης.

Παρόλα αυτά, το ποσοστό αυτών των συμβαμάτων ήταν υψηλότερο σε ασθενείς που

ελάμβαναν ετορικοξίμπη σε σύγκριση με αυτούς που ελάμβαναν ναπροξένη 500 mg

δύο φορές ημερησίως. Η διαφορά στην αντιαιμοπεταλιακή δράση μεταξύ ορισμένων

ΜΣΑΦ που αναστέλλουν την COX-1 και των εκλεκτικών αναστολέων της COX-2

μπορεί να είναι κλινικά σημαντική για τους ασθενείς με κίνδυνο θρομβοεμβολικών

συμβαμάτων. Οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 μειώνουν το σχηματισμό της

συστηματικής (και κατά συνέπεια πιθανώς και ενδοθηλιακής) προστακυκλίνης χωρίς

να επηρεάζουν το θρομβοξάνιο των αιμοπεταλίων. Δεν έχει καθορισθεί η κλινική

σημασία των παρατηρήσεων αυτών.

Επιπρόσθετα στοιχεία ασφάλειας του γαστρεντερικού

Σε δύο διπλά τυφλές μελέτες ενδοσκόπησης διάρκειας 12 εβδομάδων, η συνολική

συχνότητα εμφάνισης γαστροδωδεκαδακτυλικών εξελκώσεων ήταν σημαντικά

χαμηλότερη στους ασθενείς που ελάμβαναν ετορικοξίμπη 120 mg μία φορά

ημερησίως από ότι στους ασθενείς που ελάμβαναν είτε ναπροξένη 500 mg δύο φορές

την ημέρα ή ιβουπροφαίνη 800 mg τρεις φορές ημερησίως. Στην ομάδα της

ετορικοξίμπης η συχνότητα εμφάνισης των εξελκώσεων ήταν μεγαλύτερη σε

σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μελέτη σε ηλικιωμένους σχετικά με τη νεφρική λειτουργία

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων

ομάδων μελέτη αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις της θεραπείας 15 ημερών με

ετορικοξίμπη (90 mg), σελεκοξίμπη (200 mg δις ημερησίως), ναπροξένη (500 mg δις

ημερησίως) και εικονικό φάρμακο σχετικά με την αποβολή νατρίου μέσω της

ούρησης, την αρτηριακή πίεση και άλλες παραμέτρους της νεφρικής λειτουργίας σε

άτομα ηλικίας 60 έως 85 ετών, που ήταν σε διαιτητική λήψη νατρίου 200-mEq/

ημερησίως. Η ετορικοξίμπη, η σελεκοξίμπη και η ναπροξένη είχαν παρόμοιες

επιδράσεις στην αποβολή νατρίου μέσω της ούρησης, κατά το διάστημα των 2

εβδομάδων θεραπείας. Όλοι οι ενεργοί συγκριτικοί παράγοντες έδειξαν μια αύξηση

σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ως προς τη συστολική αρτηριακή πίεση.

Ωστόσο, η ετορικοξίμπη σχετίσθηκε με στατιστικά σημαντική αύξηση κατά την

ημέρα 14, συγκρινόμενη με τη σελεκοξίμπη και τη ναπροξένη (μέση διαφορά από την

αρχική τιμή για τη συστολική αρτηριακή πίεση: ετορικοξίμπη 7,7 mmHg,

σελεκοξίμπη 2,4 mmHg, ναπροξένη 3,6 mmHg).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η ετορικοξίμπη μετά από χορήγηση από το στόμα απορροφάται καλά. Η απόλυτη

βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100%. Μετά από δόση 120 mg εφάπαξ ημερησίως σε

σταθεροποιημένη κατάσταση, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (μέση γεωμετρική

max

= 3,6 μg/ml) παρατηρήθηκε σε 1 ώρα περίπου (Τ

max

) μετά τη χορήγηση σε ενήλικες

εν νηστεία. Η γεωμετρική μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC

0-24

) ήταν 37,8

μg•hr/ml. Η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης είναι γραμμική καθ’ όλο το εύρος της

κλινικής δόσης.

H συγχορήγηση με τροφή (γεύμα με υψηλά λιπαρά) δεν είχε επίδραση στο ποσοστό

απορρόφησης της ετορικοξίμπης μετά από χορήγηση δόσης 120 mg. O ρυθμός

απορρόφησης επηρεάστηκε με αποτέλεσμα να μειωθεί η C

max

κατά 36% και να αυξηθεί

η Τ

max

κατά 2 ώρες. Αυτά τα στοιχεία θεωρείται ότι δεν είναι κλινικά σημαντικά. Σε

κλινικές δοκιμές, η ετορικοξίμπη χορηγήθηκε χωρίς να ληφθεί υπόψη η λήψη τροφής.

Κατανομή

Η ετορικοξίμπη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 92%

περίπου σε συγκεντρώσεις 0,05 μg/ml έως 5 μg/ml. O όγκος κατανομής σε

σταθεροποιημένη κατάσταση (V

dss

) στον άνθρωπο είναι 120 λίτρα περίπου.

Η ετορικοξίμπη διαπερνά τον πλακούντα στους αρουραίους και τα κουνέλια και τον

αιματοεγκεφαλικό φραγμό στους αρουραίους.

Βιομετασχηματισμός

Η ετορικοξίμπη μεταβολίζεται εκτεταμένα με περίπου <1% της δόσης να ανακτάται

στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο. Η κύρια μεταβολική οδός ώσπου να παραχθεί το

6΄-υδροξυμεθυλο-παράγωγο, καταλύεται μέσω των ενζύμων CYP. Το CYP3A4

φαίνεται να εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ετορικοξίμπης in

vivo

Μελέτες in

vitro

υποδεικνύουν ότι τα CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 και CYP2C19 μπορούν επίσης να

συμμετέχουν ως καταλύτες στην κύρια μεταβολική οδό, όμως δεν έχει μελετηθεί in

vivo

η ποσοτική αναλογία τους.

Στον άνθρωπο έχουν εντοπισθεί πέντε μεταβολίτες. Ο κύριος μεταβολίτης είναι το

παράγωγο του 6΄-καρβοξυλικού οξέος της ετορικοξίμπης, που παράγεται από την

περαιτέρω οξείδωση του 6΄-υδροξυμεθυλο-παραγώγου. Οι κύριοι αυτοί μεταβολίτες

είτε δεν έχουν καμιά μετρήσιμη δραστηριότητα ή έχουν μόνο ασθενή δράση ως

αναστολείς της COX-2. Κανένας από αυτούς τους μεταβολίτες δεν αναστέλλει την

COX-1.

Αποβολή

Μετά από χορήγηση από το στόμα μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας ραδιοσεσημασμένης

δόσης 25 mg ετορικοξίμπης σε υγιή άτομα, 70% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα

ούρα και 20% στα κόπρανα, κατά το πλείστον ως μεταβολίτες. Λιγότερο από 2%

ανακτήθηκε ως αμετάβλητο φάρμακο.

Η αποβολή της ετορικοξίμπης επισυμβαίνει σχεδόν αποκλειστικά μέσω του

μεταβολισμού, ακολουθούμενη από νεφρική απέκκριση. Οι συγκεντρώσεις της

ετορικοξίμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός επτά ημερών

με εφάπαξ ημερήσια χορήγηση 120 mg, με ρυθμό συσσώρευσης περίπου 2, που

αντιστοιχεί σε χρόνο ημίσειας ζωής 22 ώρες περίπου. Η κάθαρση στο πλάσμα μετά

από μία ενδοφλέβια χορήγηση 25 mg υπολογίζεται ότι είναι περίπου 50 ml/min.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς

Ηλικιωμένοι:

Η φαρμακοκινητική του φαρμάκου στους ηλικιωμένους ασθενείς (65

ετών και άνω) είναι παρόμοια με αυτή σε νεότερους ασθενείς.

Φύλο:

Η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης είναι παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες.

Ηπατική ανεπάρκεια:

Οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-

Pugh 5-6) στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ετορικοξίμπης 60 mg ημερησίως,

είχαν περίπου 16% υψηλότερη μέση τιμή AUC σε σχέση με αυτή των υγιών ατόμων

στα οποία χορηγήθηκε το ίδιο σχήμα.. Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

(βαθμολογία Child-Pugh 7-9) στους οποίους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 60 mg κάθε

δεύτερη ημέρα, είχαν παρόμοια μέση τιμή της AUC με εκείνη των υγιών ατόμων στα

οποία χορηγήθηκε 60 mg ετορικοξίμπη μία φορά ημερησίως. Η χορήγηση 30 mg

ετορικοξίμπης μία φορά ημερησίως δεν έχει μελετηθεί στον πληθυσμό αυτό. Δεν

υπάρχουν κλινικά ή στοιχεία φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική

δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh ≥10) (Βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).

Νεφρική ανεπάρκεια:

Η φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσης 120 mg ετορικοξίμπης σε

ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και ασθενείς με νεφρική

ανεπάρκεια τελικού σταδίου, που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, δεν ήταν

σημαντικά διαφορετική από αυτή σε υγιή άτομα. Η συμβολή της αιμοκάθαρσης στην

αποβολή (κάθαρση διάλυσης περίπου 50 ml/min) ήταν αμελητέα (Βλ. παραγράφους 4.3

και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Δεν έχει μελετηθεί η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης

σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας <12 ετών).

Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής (n=16) που διεξήχθη σε εφήβους (ηλικίας 12 έως 17

ετών) η φαρμακοκινητική στους εφήβους σωματικού βάρους 40 έως 60 kg, στους

οποίους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 60 mg μία φορά ημερησίως και στους εφήβους

σωματικού βάρους >60 kg, στους οποίους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 90 mg μία φορά

ημερησίως, ήταν παρόμοια με τη φαρμακοκινητική στους ενήλικες, στους οποίους

χορηγήθηκε 90 mg μία φορά ημερησίως. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της

ετορικοξίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο

4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε προκλινικές μελέτες, αποδείχθηκε ότι η ετορικοξίμπη δεν είναι γονοτοξική. Η

ετορικοξίμπη δεν ήταν καρκινογόνος στα ποντίκια. Οι αρουραίοι παρουσίασαν

ηπατοκυτταρικό και θυλακιώδες κυτταρικό αδένωμα του θυρεοειδούς σε δόσεις >2

φορές την ημερήσια ανθρώπινη δόση [90 mg], με βάση τη συστηματική έκθεση, όταν

χορηγήθηκε για περίπου δύο χρόνια. Hπατοκυτταρικά και θυλακιώδη αδενώματα του

θυροειδούς που παρατηρήθηκαν στους αρουραίους θεωρούνται ότι είναι το

αποτέλεσμα ενός ειδικού μηχανισμού στους αρουραίους που σχετίζεται με την

επαγωγή του ηπατικού ενζύμου CYP. Η ετορικοξίμπη δεν έδειξε ότι προκαλεί

επαγωγή του ηπατικού ενζυμικού συστήματος CYP3A στον άνθρωπο.

Στους αρουραίους, η τοξικότητα της ετορικοξίμπης στο γαστρεντερικό αυξήθηκε με

τη δόση και το χρόνο έκθεσης. Σε μια 14 εβδομάδων μελέτη τοξικότητας, η

ετορικοξίμπη προκάλεσε γαστρεντερικά έλκη σε έκθεση μεγαλύτερη από εκείνη που

παρατηρείται στον άνθρωπο στη θεραπευτική δόση. Σε μελέτες τοξικότητας 53 και

106 εβδομάδων, παρατηρήθηκαν επίσης γαστρεντερικά έλκη σε έκθεση συγκρίσιμη

με εκείνη που παρατηρείται στον άνθρωπο στη θεραπευτική δόση. Σε υψηλά επίπεδα

έκθεσης έχουν παρουσιασθεί νεφρικές και γαστρεντερικές ανωμαλίες στους

σκύλους.

Η ετορικοξίμπη δεν ήταν τερατογόνος σε μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας, που

διεξήχθησαν σε αρουραίους με 15 mg/kg/ημέρα (αυτό αντιστοιχεί περίπου σε 1,5

φορές την ημερήσια ανθρώπινη δόση [90 mg] βάσει της συστηματικής έκθεσης). Στα

κουνέλια, παρατηρήθηκε μια σχετιζόμενη με τη θεραπεία εμφάνιση καρδιαγγειακών

διαμαρτιών σε επίπεδα έκθεσης, που είναι μικρότερα από ότι της κλινικής έκθεσης

στην ημερήσια ανθρώπινη δόση (90 mg). Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν εξωτερικές ή

σκελετικές εμβρυϊκές διαμαρτίες σχετιζόμενες με τη θεραπεία. Στους αρουραίους και

τα κουνέλια, υπήρξε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση αποβολών μετά τη σύλληψη σε

εκθέσεις μεγαλύτερες ή ίσες με 1,5 φορές την ανθρώπινη έκθεση (βλ. παραγράφους

4.3 και 4.6).

Η ετορικοξίμπη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν σε

συγκεντρώσεις περίπου διπλάσιες από αυτές στο πλάσμα. Υπήρξε μείωση στο

σωματικό βάρος των νεογέννητων μετά από την έκθεση αυτών στο γάλα της μητέρας

που ελάμβανε ετορικοξίμπη κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας :

Calcium hydrogen phosphate, anhydrous (E341)

Cellulose, microcrystalline (E460)

Croscarmellose, sodium (E468)

Magnesium stearate (E572)

πικάλυψη

δισκίου

Lactose monohydrate

Hypromellose (E464)

Titanium dioxide (E171)

Triacetin (E1518)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5 Φύση και συστατικά του

Κυψέλες oPA/Al/PVC/aluminium των 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 84, 98, ή 100

δισκίων, ή πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 98 (2 κουτιά των 49) δισκίων, και

συσκευασίες μια δόσης σε κουτιά των 5, 50 ή 100 δισκίων

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται

σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Pharmaswiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c,

170 00 Praha 7,

Czech Republic

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ}

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ}

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

[To be completed nationally]