SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών PLATOREL F.C.TAB 20MG/TAB BTx30 σε blisters Alu/Alu

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

SPC : PLATOREL F.C.TAB 20MG/TAB BTx30 σε blisters Alu/Alu

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

PLATOREL 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

PLATOREL 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

PLATOREL 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

PLATOREL 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε 5 mg δισκίο περιλαμβάνει 5 mg ροσουβαστατίνης ισοδύναμης με 5.2

ροσουβαστατίνης ασβεστιούχου. Επίσης περιέχει 48.2 mg lactose monohydrate.

Κάθε 10 mg δισκίο περιέχει 10 mg ροσουβαστατίνης ισοδύναμης με 10.4

ροσουβαστατίνης ασβεστιούχου. Επίσης περιέχει 96.4 mg lactose monohydrate.

Κάθε 20 mg δισκίο περιέχει 20 mg ροσουβαστατίνης ισοδύναμης με 20.8

ροσουβαστατίνης ασβεστιούχου. Επίσης περιέχει 192.8 mg lactose monohydrate.

Κάθε 40 mg δισκίο περιέχει 40 mg ροσουβαστατίνης ισοδύναμης με 41.7

ροσουβαστατίνης ασβεστιούχου. Επίσης περιέχει 171.9 mg lactose monohydrate.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

5 mg: Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Κίτρινα, στρογγυλά (Ø 6 mm) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

10 mg: Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Ροζ, στρογγυλλά (Ø 7 mm) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

20 mg: Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Ροζ, στρογγυλά (Ø 9 mm) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με χαραγή στη

μία πλευρά.

Η χαραγή δεν χρησιμεύει για για τον διαχωρισμό του δισκίου σε ίσες δόσεις.

40 mg: Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Ροζ, οβάλ (11.5 × 7 mm) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας

Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά ηλικίας 6 ετών ή μεγαλύτερα με πρωτοπαθή

υπερχοληστερολαιμία (τύπου ΙΙa, συμπεριλαμβανομένης της ετερόζυγης

οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας) ή μικτή δυσλιπιδαιμία (τύπου ΙΙb), ως

συμπλήρωμα της δίαιτας, όταν η ανταπόκριση στην δίαιτα και άλλες μη

φαρμακευτικές θεραπευτικές αγωγές (π.χ. άσκηση, μείωση του σωματικού

βάρους) δεν είναι επαρκής.

Ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία, ως συμπλήρωμα της δίαιτας και

άλλων θεραπευτικών αγωγών που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. αφαίρεση της LDL

εκ του πλάσματος) ή όταν αυτές οι αγωγές δεν είναι κατάλληλες.

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων

Πρόληψη των κύριων καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς που εκτιμάται

ότι είναι υψηλού κινδύνου να παρουσιάσουν το πρώτο καρδιαγγειακό επεισόδιο

(βλ. Παράγραφο 5.1), ως συμπληρωματικό της διόρθωσης άλλων παραγόντων

κινδύνου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Πριν την έναρξη της θεραπείας, ο ασθενής θα πρέπει να τεθεί στην καθιερωμένη

υποχοληστερολαιμική δίαιτα, την οποία πρέπει να συνεχίζει κατά τη διάρκεια

της θεραπείας. Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τον στόχο της

θεραπείας και την ανταπόκριση του ασθενή, λαμβάνοντας υπόψη τις ισχύουσες,

συναινετικές, θεραπευτικές οδηγίες.

Δοσολογία

Θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 ή 10 mg από του στόματος εφάπαξ

ημερησίως τόσο για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία

με στατίνες όσο και για τους ασθενείς που αλλάζουν από θεραπεία με άλλον

αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Για την επιλογή της δόσης έναρξης θα

πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα επίπεδα χοληστερόλης κάθε ασθενή και ο

μελλοντικός καρδιαγγειακός κίνδυνος καθώς και ο ενδεχόμενος κίνδυνος

ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε πιο κάτω). Προσαρμογή της δόσης στο επόμενο

δοσολογικό επίπεδο μπορεί να γίνει μετά από 4 εβδομάδες, εάν είναι

απαραίτητο (βλ. Παράγραφο 5.1.). Λόγω της αυξημένης συχνότητας αναφοράς

ανεπιθύμητων ενεργειών με την δόση των 40 mg σε σύγκριση με τις

χαμηλότερες δόσεις (βλ. Παράγραφο. 4.8), μια τελική ρύθμιση στην μέγιστη

δόση των 40 mg θα πρέπει να εξετάζεται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή

υπερχοληστερολαιμία και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (ιδιαίτερα σε ασθενείς

με οικογενή υπερχοληστερολαιμία) που δεν επιτυγχάνουν το θεραπευτικό τους

στόχο με 20 mg, και στους οποίους θα πρέπει να διενεργείται περιοδικός

έλεγχος (βλ. παράγραφο 4.4). Όταν χορηγηθεί η δόση των 40 mg, συνιστάται

επίβλεψη από ειδικό γιατρό.

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων

Στη μελέτη μείωσης του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, η δόση

που χρησιμοποιήθηκε ήταν 20 mg ημερησίως (βλ. Παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρική χρήση πρέπει να διεξάγεται μόνο από ειδικούς.

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 με 17 ετών (

Tanner

Stage

)

Σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η συνήθης

δόση έναρξης είναι 5 mg ημερησίως.

- Σε παιδιά 6 με 9 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία το

σύνηθες εύρος δόσης είναι 5-10 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 10 mg

δεν έχουν μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

- Σε παιδιά 10 με 17 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία το

σύνηθες εύρος δόσης είναι 5-20 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 20 mg

δεν έχουν μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

Η τιτλοποίηση θα πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με την ατομική

απόκριση και την ανοχή των παιδιατρικών ασθενών, όπως προτείνεται από τις

συστάσεις της παιδιατρικής θεραπείας (βλ. Παράγραφο 4.4). Στα παιδιά και

τους εφήβους πρέπει να εφαρμόζεται καθιερωμένη υποχοληστερολαιμική δίαιτα

πριν την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη και η δίαιτα θα πρέπει να

συνεχιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ροσουβαστατίνη.

Η εμπειρία σε παιδιά με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι

περιορισμένη σε έναν μικρό αριθμό παιδιών ηλικίας μεταξύ 8 και 17 ετών.

Το δισκίο των 40 mg δεν είναι κατάλληλο για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Παιδιά μικρότερα από 6 ετών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης σε παιδιά μικρότερα των 6

ετών δεν έχει μελετηθεί. Ως εκ τούτου, το PLATOREL δε συνιστάται για χρήση σε

παιδιά μικρότερα των 6 ετών.

Χορήγηση σε ηλικιωμένους

Συνιστάται δόση έναρξης 5 mg για τους ασθενείς ηλικίας > 70 ετών (βλ.

Παράγραφο 4.4). Δεν απαιτείται άλλη προσαρμογή της δοσολογίας σε σχέση με

την ηλικία.

Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου

βαθμού νεφρική δυσλειτουργία.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική

δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min) είναι 5 mg. Η δόση των 40 mg

αντενδείκνυται για τους ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Η χρήση του

PLATOREL σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια αντενδείκνυται για όλες

τις δόσεις (βλ. Παράγραφο 4.3 και Παράγραφο 5.2).

Δοσολογία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπήρξε αύξηση της συστηματικής έκθεσης σε ροσουβαστατίνη σε άτομα με

βαθμολόγηση Child-Pugh 7 ή μικρότερη. Εντούτοις αυξημένη συστηματική έκθεση

παρατηρήθηκε σε άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh 8 και 9 (βλ. Παράγραφο 5.2).

Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται η διενέργεια ελέγχου της

νεφρικής λειτουργίας (βλ. Παράγραφο 4.4). Δεν υπάρχει εμπειρία σε άτομα με

βαθμολόγηση Child-Pugh άνω του 9. Η χρήση του PLATOREL σε ασθενείς με

ενεργό ηπατική νόσο αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.3).

Φυλή

Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση σε Ασιάτες (βλ. Παράγραφο

4.3, Παράγραφο 4.4 και Παράγραφο 5.2). Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους

Ασιάτες ασθενείς είναι 5 mg. Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους

ασθενείς.

Γενετικοί πολυμορφισμοί

Συγκεκριμένοι τύποι γενετικών πολυμορφισμών είναι γνωστό ότι μπορεί να

οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλ. Παράγραφο 5.2). Για

ασθενείς οι οποίοι είναι γνωστό ότι έχουν τέτοιους ειδικούς τύπους

πολυμορφισμών, συνιστάται χαμηλότερη ημερήσια δόση του PLATOREL.

Δοσολογία σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια

Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ασθενείς με παράγοντες που

προδιαθέτουν σε μυοπάθεια είναι 5 mg (βλέπε Παράγραφο 4.4).

Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Παράγραφο

4.3).

Ταυτόχρονη θεραπεία

Η ροσουβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα διαφόρων πρωτεϊνών μεταφορέων (π.χ.

OATP1B1 και BCRP). Ο κίνδυνος για μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της

ραβδομυόλυσης) αυξάνεται όταν η ροσουβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με

ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση της

ροσουβαστατίνης στο πλάσμα λόγω αλληλεπιδράσεων με αυτές τις πρωτεΐνες

μεταφορείς (π.χ. ciclosporin και ορισμένοι αναστολείς πρωτεασών

συμπεριλαμβανομένων των συνδυασμών του ritonavir με atazanavir, lopinavir, και/ή

tipranavir, βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.5). Όποτε είναι δυνατόν, εναλλακτικά

φάρμακα θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και, εάν είναι απαραίτητο, να

εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Σε

περιπτώσεις όπου είναι αναπόφευκτη η συγχορήγηση αυτών των

φαρμακευτικών προϊόντων με τη ροσουβαστατίνη, θα πρέπει να εξετάζεται

προσεκτικά το όφελος και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας και η ρύθμιση

της δοσολογίας της ροσουβαστατίνης (βλ. Παράγραφο 4.5).

Τρόπος χορήγησης

Το PLATOREL μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς

τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που

αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Ενεργός ηπατική νόσος, συμπεριλαμβανομένων ανεξήγητων, επίμονων

αυξήσεων των τρανσαμινασών του ορού και οποιασδήποτε αύξησης των

τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνει το τριπλάσιο του ανώτατου ορίου

της φυσιολογικής τιμής (ULN).

- Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).

- Μυοπάθεια.

- Ταυτόχροχη λήψη ciclosporin.

- Κατά την κύηση και γαλουχία και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

που δε λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.

Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με παράγοντες που

προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Στους παράγοντες αυτούς

συμπεριλαμβάνονται:

- μετρίου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min)

- υποθυρεοειδισμός

- ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

- προηγούμενο ιστορικό μυϊκής βλάβης με χρήση άλλου αναστολέα της

HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτης

- κατάχρηση αλκοόλ

- καταστάσεις, όπου μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων του

πλάσματος

- χορήγηση σε Ασιάτες ασθενείς

- ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών

(βλ. Παραγράφους. 4.4, 4.5 και 5.2).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Επίδραση στους νεφρούς

Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση ταινιών (dipstick) και που είναι κυρίως

σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν

υψηλότερες δόσεις ροσουβαστατίνης, ιδιαίτερα 40 mg, όπου, στις περισσότερες

περιπτώσεις ήταν παροδική ή διαλείπουσα. Η πρωτεϊνουρία δεν έδειξε να

αποτελεί προγνωστικό οξείας ή επιδεινούμενης νεφρικής νόσου (βλ. Παράγραφο

4.8). Η συχνότητα αναφοράς σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων κατά τη χρήση

μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερη στη δόση των 40 mg. Αξιολόγηση της

νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να εξετάζεται στα πλαίσια των περιοδικών

ελέγχων των ασθενών που λαμβάνουν δόση 40 mg.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μυς

Έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια

και σπάνια ραβδομυόλυση, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με

ροσουβαστατίνη με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις >20 mg. Έχουν

αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης με τη χρήση ezetimibe σε

συνδυασμό με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μία φαρμακοδυναμική

αλληλεπίδραση δεν μπορεί να αποκλειστεί (βλ. Παράγραφο 4.5) και απαιτείται

προσοχή όταν χορηγούνται μαζί. Όπως και με τους άλλους αναστολείς της

HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα αναφοράς της ραβδομυόλυσης που

σχετίζεται με τη ροσουβαστατίνη κατά την χρήση της μετά την κυκλοφορία

είναι μεγαλύτερη με τη δόση των 40 mg.

Μέτρηση της κρεατινικής κινάσης

Η κρεατινική κινάση (CK) δεν πρέπει να μετράται μετά από εντατική άσκηση ή

όταν συνυπάρχει μία εύλογη εναλλακτική αιτία αύξησης της CK, που μπορεί να

επηρεάσει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CK είναι

σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5xULN) θα πρέπει να διενεργηθεί

επιβεβαιωτικός έλεγχος εντός 5-7 ημερών. Εάν ο επαναληπτικός έλεγχος

επιβεβαιώσει τιμή της CK κατά την έναρξη > 5 x ULN, δε θα πρέπει να αρχίσει

θεραπεία.

Πριν τη θεραπεία

Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το PLATOREL

πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που

προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Στους παράγοντες αυτούς

μ μ :συ περιλα βάνονται

- έκπτωση νεφρικής λειτουργίας

- υποθυροειδισμός

- ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

- προηγούμενο ιστορικό μυϊκής βλάβης με χρήση άλλου αναστολέα της

HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτη

- κατάχρηση αλκοόλ

- ηλικία > 70 ετών

- καταστάσεις, όπου μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων του

πλάσματος (βλ. Παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2)

- ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών

Σε αυτούς τους ασθενείς ο κίνδυνος από τη θεραπεία θα πρέπει να εκτιμάται σε

σχέση με το πιθανό όφελος, ενώ συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα

επίπεδα CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5xULN), η θεραπεία δε

θα πρέπει να αρχίσει.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως ανεξήγητο μυϊκό

πόνο, αδυναμία ή κράμπες, ιδιαίτερα αν συνοδεύονται από κακουχία ή πυρετό.

Σ’ αυτούς τους ασθενείς πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης

(CK). Εάν τα επίπεδα της CK είναι σαφώς αυξημένα (>5xULN) ή τα συμπτώματα

από το μυϊκό σύστημα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινά δυσφορία, η

θεραπεία πρέπει να διακόπτεται (ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι ≤ 5xULN).

Εάν τα συμπτώματα παρέλθουν και τα επίπεδα CK υποχωρήσουν στις

φυσιολογικές τιμές, τότε μπορεί να εξετασθεί η επανέναρξη του PLATOREL ή

εναλλακτικού αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης στη χαμηλότερη δόση και

με στενή παρακολούθηση. Μέτρηση των επιπέδων CK, ως εξέταση ρουτίνας, σε

ασυμπτωματικούς ασθενείς δεν δικαιολογείται. Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες

αναφορές επαγόμενης από το ανοσοποιητικό σύστημα νεκρωτικής μυοπάθειας

(IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης

της ροσουβαστατίνης. Η επαγόμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα νεκρωτική

μυοπάθεια (IMNM) χαρακτηρίζεται κλινικά από εγγύς μυϊκή αδυναμία και

αυξημένα επίπεδα κρεατινικής κινάσης, που επιμένουν ανεξάρτητα από τη

διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Σε κλινικές μελέτες, σε μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη

συγχρόνως με κάποια άλλη αγωγή δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένων

επιδράσεων στους σκελετικούς μυς. Εντούτοις, παρατηρήθηκε αύξηση στη

συχνότητα εμφάνισης μυοσίτιδας και μυοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν

άλλους αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης μαζί με παράγωγα ινικού οξέος,

συμπεριλαμβανομένου του gemfibrozil, με ciclosporin, νικοτινικό οξύ,

αντιμυκητιασικά τύπου –αζολών, αναστολείς πρωτεάσης και μακρολιδικά

αντιβιοτικά. Το gemfibrozil αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγείται σε

συνδυασμό με κάποιους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Συνεπώς, ο

συνδυασμός ροσουβαστατίνης και gemfibrozil δε συνιστάται. Το όφελος από την

περαιτέρω μεταβολή των επιπέδων των λιπιδίων από τη συνδυασμένη χρήση της

ροσουβαστατίνης με φιβράτες ή niacin πρέπει να σταθμίζεται με προσοχή έναντι

του ενδεχόμενου κινδύνου από τους συνδυασμούς αυτούς. H δόση των 40 mg

αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χορήγηση φιβράτης (βλ. Παράγραφο 4.5 και

Παράγραφο 4.8).

Ο συνδυασμός με ροσουβαστατίνη και fucidic acid δεν συνιστάται. Έχουν

αναφερθεί περιπτώσεις ραβδομυόλυσης (μερικές από τις οποίες ήταν

θανατηφόρες) σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αυτόν τον συνδυασμό (βλ.

Παράγραφο 4.5).

Tο PLATOREL δε πρέπει να χορηγείται σε κανέναν ασθενή με οξεία, σοβαρή

κατάσταση που υποδηλώνει μυοπάθεια ή που προδιαθέτει σε ανάπτυξη νεφρικής

ανεπάρκειας, ως επακόλουθο ραβδομυόλυσης (π.χ. σήψη, υπόταση, μείζων

χειρουργική επέμβαση, τραύμα, σοβαρές μεταβολικές, ενδοκρινολογικές και

ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή μη-ελεγχόμενοι σπασμοί).

Επιδράσεις στο ήπαρ

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το PLATOREL πρέπει

να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν υπερβολικά

μεγάλες ποσότητες αλκοόλ και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Συνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της

θεραπείας και στους 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Σε αυξήσεις των

τρανσαμινασών του ορού, που υπερβαίνουν το τριπλάσιο της ανώτατης

φυσιολογικής τιμής, η χορήγηση της ροσουβαστατίνης θα πρέπει να διακόπτεται

ή η δόση να μειώνεται. H συχνότητα αναφοράς των σοβαρών ηπατικών

συμβαμάτων (που συνίσταται κυρίως σε αύξηση των τρανσαμινασών) κατά την

χρήση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία είναι μεγαλύτερη στη δόση των

40 mg.

Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερχοληστερολαιμία ως επακόλουθο

υποθυροειδισμού ή νεφρωσικού συνδρόμου, η υποκείμενη νόσος θα πρέπει να

θεραπευτεί πριν την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη.

Φυλή

Οι φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν αύξηση της έκθεσης σε Ασιάτες σε

σύγκριση με τους Καυκάσιους (βλ. Παράγραφο 4.2, Παράγραφο 4.3 και

Παράγραφο 5.2).

Αναστολείς πρωτεασών

Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη σε άτομα

που ελάμβαναν ροσουβαστατίνη ταυτόχρονα με διάφορους αναστολείς

πρωτεασών σε συνδυασμό με ritonavir. Θα πρέπει να εξετάζεται τόσο το όφελος

της μείωσης των λιπιδίων με τη χρήση της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με HIV

που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεασών καθώς και το ενδεχόμενο για αυξημένες

συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά την έναρξη και την

τιτλοποίηση δόσεων της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία

με αναστολείς πρωτεασών. Η συγχορήγηση με κάποιους από τους αναστολείς

πρωτεασών δεν συνιστάται εκτός εάν ρυθμίζεται η δόση της ροσουβαστατίνης

(βλ. Παραγράφους 4.2 και 4.5)

Δυσανεξία στην λακτόζη

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη,

ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης – γαλακτόζης δεν

πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με

ορισμένες στατίνες, ειδικά σε μακροχρόνια θεραπεία (βλ. Παράγραφο 4.8). Στα

εμφανιζόμενα χαρακτηριστικά μπορεί να περιλαμβάνονται δύσπνοια, μη

παραγωγικός βήχας και επιδείνωση της γενικότερης υγείας (κόπωση, απώλεια

σωματικού βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι κάποιος ασθενής έχει

εμφανίσει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να

διακόπτεται.

Σακχαρώδης Διαβήτης

Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία αυξάνουν τη

γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο

διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγει ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η

επίσημη φροντίδα του διαβήτη είναι κατάλληλη. Αυτός ο κίνδυνος, όμως,

αντισταθμίζεται από τη μείωση σε αγγειακό κίνδυνο με στατίνες και ως εκ

τούτου δεν θα πρέπει να αποτελέσει λόγο για τη διακοπή της θεραπείας με

στατίνες. Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 με 6,9 mmol/L, ΔΜΣ >

30 kg/m

, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται

τόσο κλινικά και βιοχημικά, σύμφωνα με τις εθνικές οδηγίες.

Στην μελέτη JUPITER η συνολική αναφερόμενη συχνότητα σακχαρώδη διαβήτη

ήταν 2,8% για τη ροσουβαστατίνη και 2,3% για το εικονικό φάρμακο, κυρίως σε

ασθενείς με γλυκόζη νηστείας (5,6 με 6,9 mmol/L).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αξιολόγηση της γραμμικής ανάπτυξης (ύψος), του βάρους, του ΔΜΣ (δείκτης

μάζας σώματος) και δευτερευόντων χαρακτηριστικών της σεξουαλικής

ωρίμανσης - Tanner stages σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 με 17 ετών που

λαμβάνουν ροσουβαστατίνη είναι περιορισμένη σε χρονική περίοδο δύο ετών.

Μετά από δύο χρόνια θεραπείας της μελέτης, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην

ανάπτυξη, το βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση (βλ. Παράγραφο 5.1).

Σε κλινική μελέτη σε παιδιά και εφήβους που λάμβαναν ροσουβαστατίνη για

52 εβδομάδες, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της CK >10xULN και μυϊκά

συμπτώματα μετά από άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα με

μεγαλύτερη συχνότητα σε σχέση με αντίστοιχες κλινικές μελέτες σε ενήλικες

(βλ. Παράγραφο 4.8).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη

ροσουβαστατίνη

Αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφορέα:

Η ροσουβατατίνη είναι ένα υπόστρωμα

για ορισμένες πρωτεΐνες μεταφορείς, συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα

ηπατικής πρόσληψης OATP1B1 και του μεταφορέα εκροής BCRP. Η συγχορήγηση

ροσουβαστατίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς αυτών των

πρωτεϊνών μεταφορέων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις

ροσουβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλ.

Παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5 Πίνακα 1).

Ciclosporin

Κατά την ταυτόχρονη θεραπεία με ροσουβαστατίνη και ciclosporin, οι

τιμές AUC της ροσουβαστατίνης ήταν κατά μέσο όρο 7 φορές υψηλότερες σε

σχέση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές (βλ. Πίνακα 1). Η

ροσουβαστατίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα

ciclosporin (βλ. Παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν επηρέασε τα

επίπεδα του ciclosporin στο πλάσμα.

Αναστολείς πρωτεασών:

Παρότι ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης δεν

είναι γνωστός, η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέα της πρωτεάσης μπορεί να

αυξήσει σημαντικά την έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Για

παράδειγμα σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση 10 mg

ροσουβαστατίνης και ενός προϊόντος συνδυασμού δύο αναστολέων πρωτεάσης

(300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir) σε υγιείς εθελοντές σχετίστηκε με μία κατά

προσέγγιση τριπλάσια και επταπλάσια αύξηση στην AUC και την C

max

της

ροσουβαστατίνης, αντίστοιχα. Μπορεί να ληφθεί υπόψη, η ταυτόχρονη χρήση

της ροσουβαστατίνης και ορισμένων συνδυασμών αναστολέων πρωτεάσης,

μετά από προσεκτική εξέταση της προσαρμογής της δόσης του PLATOREL με

βάση την αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης της ροσουβαστατίνης (βλ.

Παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5 Πίνακα 1).

Gemfibrozil

και άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα:

Η συγχορήγηση ροσουβαστατίνης

με gemfibrozil επέφερε διπλασιασμό της C

max

και της AUC της ροσουβαστατίνης

(βλ.Παράγραφο 4.4).

Με βάση τα δεδομένα από ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης δεν αναμένονται

σχετικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με τo fenofibrate, εντούτοις μπορεί

να παρατηρηθεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση. Το gemfibrozil, τo fenofibrate,

άλλες φιβράτες και υπολιπιδαιμικές δόσεις (> ή ίσες με 1 g/ημέρα) niacin

(νικοτινικό οξύ) αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγούνται

ταυτόχρονα με κάποιους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, πιθανώς γιατί

μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται και ως μονοθεραπεία. Η

δόση των 40 mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλ.

Παραγράφους 4.3 και 4.4). Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να ξεκινούν τη

θεραπεία με 5 mg.

Ezetimibe

Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης 10 mg και ezetimibe 10 mg

οδήγησε σε αύξηση στην AUC της ροσουβαστατίνης κατά 1,2 φορές σε

υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς (Πίνακας 1). Mια φαρμακοδυναμική

αλληλεπίδραση, αναφορικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες, ανάμεσα σε

ροσουβαστατίνη και ezetimibe δεν μπορεί να αποκλειστεί (βλ. Παράγραφο 4.4).

Αντιόξινα:

Η ταυτόχρονη χορήγηση ροσουβαστατίνης με εναιώρημα αντιόξινου

σκευάσματος που περιείχε υδροξείδιο του αργιλίου και του μαγνησίου, επέφερε

μείωση της συγκέντρωσης της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά περίπου

50%. Η επίδραση αυτή μετριάστηκε όταν το αντιόξινο χορηγήθηκε 2 ώρες μετά

τη ροσουβαστατίνη. Η κλινική σημασία της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει

μελετηθεί.

Erythromycin

Ταυτόχρονη χορήγηση ροσουβαστατίνης με erythromycin οδήγησε σε

μείωση κατά 20% της AUC της ροσουβαστατίνης και κατά 30% της C

max

της

ροσουβαστατίνης. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να οφείλεται στην αύξηση της

κινητικότητας του εντέρου που προκαλείται από τo erythromycin.

Ένζυμα του κυτοχρώματος

450:

Τα αποτελέσματα

in vitro

και

in vivo

μελετών

δείχνουν ότι η ροσουβαστατίνη δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας των

ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Επιπλέον, η ροσουβαστατίνη είναι

«φτωχό» υπόστρωμα για αυτά τα ισοένζυμα. Συνεπώς δεν αναμένονται

φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που να προέρχονται από τον μεταβολισμό

μέσω του κυτοχρώματος P450. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές

αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ροσουβαστατίνης και του fluconazole (αναστολέας

των CYP2C9 και CYP3A4) ή του ketoconazole (αναστολέας των CYP2A6 και

CYP3A4).

Αλληλεπιδράσεις που απαιτούν προσαρμογές της δόσης της ροσουβαστατίνης

(βλ. επίσης Πίνακα 1):

Όταν είναι απαραίτητη η συγχορήγηση ροσουβαστατίνης

με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν την έκθεση σε

ροσουβαστατίνη, θα πρέπει να προσαρμόζονται οι δόσεις της ροσουβαστατίνης.

Ξεκινήστε με 5 mg ροσουβαστατίνης μία φορά την ημέρα, εάν η αναμενόμενη

αύξηση της έκθεσης (AUC) είναι περίπου 2πλάσια ή μεγαλύτερη. Η μέγιστη

ημερήσια δόση της ροσουβαστατίνης θα πρέπει να ρυθμιστεί έτσι ώστε η

αναμενόμενη έκθεση της ροσουβαστατίνης να μην υπερβαίνει τα 40 mg

ημερήσιας δόσης της ροσουβαστατίνης χωρίς αλληλεπίδραση φαρμάκων, για

παράδειγμα, μια δόση 20 mg ροσουβαστατίνης με gemfibrozil (1,9 φορές αύξηση),

και μια δόση 10 mg ροσουβαστατίνης με συνδυασμό atazanavir/ritonavir (3,1 φορές

αύξηση).

Πίνακας 1. Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων

στην έκθεση ροσουβαστατίνης (AUC σε φθίνουσα σειρά μεγέθους) από

δημοσιευμένες κλινικές μελέτες

Αλληλεπιδρών δοσολογικό

μσχή α

Δ μ οσολογικό σχή α

ροσουβαστατίνης

Μεταβολή στην

AUC* της

ροσουβαστατίν

ης

Ciclosporin 75 mg BID έως 200 mg

BID, 6 μήνες

10 mg OD, 10 μη ερών

7,1- φορές 

Atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg 10 mg, εφάπαξ δόση

3,1- φορές 

OD, 8 ημέρες

Simeprevir 150 mg OD, 7 ημέρες 10 mg, εφάπαξ δόση

2,8- φορές 

Lopinavir 400 mg/ ritonavir 100 mg

BID, 17 ημέρες

20 mg OD, 7 μη ερών

2,1- φορές 

Clopidogrel 300 mg δόση

φόρτισης, ακολουθείται από 75

mg μετά από 24 ώρες

20 mg, εφάπαξ δόση

2 φορές 

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 μη έρες 80 mg, εφάπαξ δόση

1,9- φορές 

Eltrombopag 75 mg OD, 10 μη έρες 10 mg, εφάπαξ δόση

1,6- φορές 

Darunavir 600 mg/ ritonavir 100 mg

BID, 7 ημέρες

10 mg OD, 7 μη ερών

1,5- φορές 

Tipranavir 500 mg/ ritonavir 200 mg

BID, 11 ημέρες

10 mg, εφάπαξ δόση

1,4- φορές 

Dronedarone 400 mg BID Μη διαθέσιμο

1,4- φορές 

Itraconazole 200 mg OD, 5 μη έρες 10 mg, εφάπαξ δόση

1,4- φορές **

Ezetimibe 10 mg OD, 14 μη έρες 10 mg, OD, 14 μη ερών

1,2- φορές **

Fosamprenavir 700 mg/ ritonavir

100 mg BID, 8 ημέρες

10 mg, εφάπαξ δόση



Aleglitazar 0,3 mg, 7 μη έρες 40 mg, 7 μη ερών



Silymarin 140 mg TID, 5 ημέρες 10 mg, εφάπαξ δόση



Fenofibrate 67 mg TID, 7 μη έρες 10 mg, 7 μη ερών



Rifampicin 450 mg OD, 7 μη έρες 20 mg, εφάπαξ δόση



Ketoconazole 200 mg BID, 7 μη έρες 80 mg, εφάπαξ δόση



Fluconazole 200 mg OD, 11 μη έρες 80 mg, εφάπαξ δόση



Erythromycin 500 mg QID, 7

ημέρες

80 mg, εφάπαξ δόση

20% 

Baicalin 50 mg TID, 14 ημέρες

20 mg, εφάπαξ δόση

47% 

Τα δεδομένα που δίνονται ως μεταβολή κατά x-φορές αντιπροσωπεύουν μια απλή αναλογία

μεταξύ της συγχορήγησης και της ροσουβαστατίνης μόνο. Τα δεδομένα που δίνονται ως %

μεταβολή αντιπροσωπεύουν την επί της εκατό (%) διαφορά σε σχέση μόνο με τη

ροσουβαστατίνη.

Η αύξηση σημειώνεται με το σύμβολο “”, καμία μεταβολή με το “”, μείωση με το “”.

Έχουν πραγματοποιηθεί διάφορες μελέτες αλληλεπιδράσεων σε διαφορετικές δόσεις

ροσουβαστατίνης, ωστόσο ο πίνακας δείχνει τις πιο σημαντικές αναλογίες

OD = μια φορά την ημέρα; BID = δυο φορές την ημέρα; TID = τρεις φορές την ημέρα; QID =

τέσσερις φορές την ημέρα

Επίδραση της ροσουβαστατίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ

: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA

αναγωγάσης, η έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη ή η ρύθμιση σε

μεγαλύτερες δόσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως ανταγωνιστές της

βιταμίνης Κ (π.χ. warfarin ή άλλα κουμαρινικά αντιπηκτικά) μπορεί να επιφέρει

αύξηση στις τιμές INR (International Normalised Ratio). Η διακοπή του PLATOREL ή η

ρύθμιση σε μικρότερες δόσεις μπορεί να επιφέρει μείωση των τιμών INR. Στις

περιπτώσεις αυτές συνιστάται κατάλληλος έλεγχος των τιμών INR.

Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά/θεραπεία ορμονικής

υποκατάστασης:

Ταυτόχρονη χορήγηση ροσουβαστατίνης με από του στόματος

χορηγούμενο αντισυλληπτικό επέφερε αύξηση στην AUC της ethinyl estradiol και

norgestrel κατά 26% και 34%, αντίστοιχα. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη αυτά

τα αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα όταν επιλέγεται η δοσολογία των από του

στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα

φαρμακοκινητικά στοιχεία για άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα

ροσουβαστατίνη και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και συνεπώς, μια

παρόμοια επίδραση δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Εντούτοις, ο συνδυασμός έχει

χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε γυναίκες σε κλινικές μελέτες και έγινε καλά

ανεκτός.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:

Digoxin: Βάσει των στοιχείων από εξειδικευμένες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν

αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με digoxin.

Fusidic

acid: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με

ροσουβαστατίνη και fusidic acid. Όπως έχει παρατηρηθεί με άλλες στατίνες,

συμβάντα τα οποία σχετίζονται με την κατάσταση των μυών,

συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, έχουν αναφερθεί από την εμπειρία

μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου και αφορούν στην ταυτόχρονη χορήγηση

ροσουβαστατίνης και fusidic acid.

Συνεπώς, ο συνδυασμός ροσουβαστατίνης και fusidic acid δε συνιστάται. Εάν

είναι δυνατόν, συνιστάται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με

ροσουβαστατίνη. Εάν δε μπορεί να αποφευχθεί η χορήγηση του φαρμάκου, οι

ασθενείς θα πρέπει να τίθενται υπό στενή παρακολούθηση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Η έκταση

των αλληλεπιδράσεων σε παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστή.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Η ροσουβαστατίνη αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη και το θηλασμό.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική

αντισύλληψη.

Επειδή, η χοληστερόλη και άλλα προϊόντα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης

είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο ενδεχόμενος κίνδυνος από

την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης κατά την κύηση υπερισχύει του

οφέλους της θεραπείας. Μελέτες σε πειραματόζωα παρέχουν περιορισμένες

ενδείξεις τοξικότητας της αναπαραγωγικής ικανότητας (βλ. Παράγραφο 5.3).

Εάν μια ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το προϊόν

αυτό, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Στους αρουραίους η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν υπάρχουν

δεδομένα σε σχέση με την απέκκριση στο γάλα σε ανθρώπους (βλ. παράγραφο

4.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού

μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της

ροσουβαστατίνης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Εντούτοις, βάσει των φαρμακοδυναμικών της ιδιοτήτων, η ροσουβαστατίνη

είναι απίθανο να επηρεάζει αυτή την ικανότητα. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή

το χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι κατά τη

διάρκεια της θεραπείας μπορεί να παρουσιαστεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με τη ροσουβαστατίνη είναι

συνήθως ήπιες και παροδικές. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, ποσοστό

μικρότερο του 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη

αποχώρησε εξαιτίας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.

Λίστα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Με βάση τα δεδομένα από τις κλινικές μελέτες και εκτεταμένη εμπειρία μετά

την κυκλοφορία, ο κάτωθι πίνακας παρουσιάζει το προφίλ των ανεπιθύμητων

ενεργειών για τη ροσουβαστατίνη. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που

αναφέρονται παρακάτω ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και την

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC).

Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ταξινομείται ως εξής:

Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες

(≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστές (δεν

μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες βάσει δεδομένων από κλινικές

μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

Κατηγορία

Οργανικού

μΣυστή ατο

Συχνές Όχι

συχνές

Σπάνιες Πολύ

σπάνιες

Μη

γνωστές

Δ ιαταραχές

του

μαι οποιητικ

ού και του

μ λε φικού

μσυστή ατος

Θρομβοπενία

Δ ιαταραχές

του

ανοσοποιητ

ικού

μσυστή ατος

Αντιδράσεις

υπερευαισθησ

ίας

συμπεριλαμβ

ανομένου του

αγγειοοιδήμα

τος

Δ ιαταραχές

του

ενδοκρινικο

μσυστή ατος

Σακχαρώ

δης

διαβήτης

Ψυχιατρικέ

διαταραχές

Κατάθλιψη

Δ ιαταραχές

του

νευρικού

Κεφαλαλγ

ία

Ζάλη

Πολυνευρο

πά-θεια

Απώλεια

Περιφερική

νευροπάθει

μσυστή ατος μνήμης Διαταραχέ

ς του

ύπνου (συ-

μπεριλαμβ

α-νομένης

της

αϋπνίας

και των

εφιαλτών)

Δ ιαταραχές

τουν

αναπνευστι

κού

μ ,συστή ατος

του θώρακα

και του

μεσοθωρακί

ου

Βήχας

Δύσπνοια

Δ ιαταραχές

του

γαστρεντερ

ικού

μσυστή ατος

Δυσκοιλι

ότητα

Ναυτία

Κοιλιακό

άλγος

Παγκρεατίτιδ

Διάρροια

Δ ιαταραχές

του ήπατος

και των

χοληφόρων

Αυξημένα

επίπεδα

ηπατικών

τρανσαμινασ

ών

Ίκτερος

Ηπατίτιδα

Διαταραχές

του

δέρματος

και του

υποδόριου

ιστού

Κνησμός

Εξάνθημ

Κνίδωση

Σύνδρομο

Stevens-

Johnson

Δ ιαταραχές

του

μυοσκελετικ

ού

μ συστή ατος

και του

συνδετικού

ιστού

Μυαλγία Μυοπάθεια

(συμπεριλαμβ

ανομένης της

μυοσίτιδας)

Ραβδομυόλυσ

Αρθραλγία Διαταραχέ

ς τένοντα,

μερικές

φορές με

επιπλοκή

ρήξης

Επαγώμενη

από το

ανοσοποιη

τι-κό

σύστημα

νεκρωτική

μυοπάθεια

Δ ιαταραχές

των νεφρών

μΑι ατουρία

και των

ουροφόρων

οδών

Δ ιαταραχές

του

αναπαραγω

γικού

μ συστή ατος

και του

μαστού

Γυναικομα

στία

Γενικές

διαταραχές

και

καταστάσει

ς της οδού

χορήγησης

Ασθένεια μΟίδη α

Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη

νηστείας ≥ 5,6 mmol/L, ΔΜΣ > 30 kg/m

, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα

εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών τείνει να είναι δοσοεξαρτώμενη.

Επιδράσεις στους νεφρούς:

Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση ταινιών

(dipstick), και είναι κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε

ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Μεταβολές της πρωτεϊνουρίας από μηδέν

ή ίχνη σε ++ ή περισσότερο, κάποια στιγμή στη διάρκεια της θεραπείας με

10 mg και 20 mg ήταν <1% και περίπου 3% με 40 mg. Μια μικρή αύξηση από

μηδέν ή ίχνη σε + παρατηρήθηκε με τη δόση των 20 mg. Στις περισσότερες

περιπτώσεις, η πρωτεϊνουρία ελαττώνεται ή εξαφανίζεται αυτόματα κατά τη

συνεχιζόμενη θεραπεία. Η ανασκόπηση των δεδομένων κλινικών δοκιμών και η

εμπειρία από την κυκλοφορία του προϊόντος μέχρι σήμερα δεν υποδηλώνουν ότι

υπάρχει αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ πρωτεϊνουρίας και οξείας ή

επιδεινούμενης νεφρικής νόσου.

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη έχει παρατηρηθεί

αιματουρία και τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η επίπτωση

είναι μικρή.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες:

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με

ροσουβαστατίνη έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ.

μυαλγία, μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας) και σπάνια

ραβδομυόλυση με και χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, με όλες τις δόσεις και

ιδιαίτερα με δόσεις > 20 mg.

Δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα CK έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που

έλαβαν ροσουβαστατίνη. Στην πλειοψηφία των περιστατικών, ήταν ήπια,

ασυμπτωματική και παροδική. Εάν τα επίπεδα CK είναι αυξημένα (>5xULN), η

θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. Παράγραφο 4.4).

Ηπατικές επιδράσεις:

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA

αναγωγάσης, σε μικρό αριθμό ασθενών που έλαβε ροσουβαστατίνη

παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση στις τρανσαμινάσες. Στην πλειοψηφία

τους τα περιστατικά αυτά ήταν ήπια, ασυμπτωματικά και παροδικά.

Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάματα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

Σεξουαλική δυσλειτουργία.

Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα σε μακροχρόνια

θεραπεία (βλ. Παράγραφο 4.4).

Η συχνότητα αναφοράς ραβδομυόλυσης, σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων και

σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που συνίσταται κυρίως σε αύξηση των

τρανσαμινασών) είναι μεγαλύτερη στη δόση των 40 mg.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Αυξήσεις της κρεατινικής κινάσης >10xULN και μυϊκά συμπτώματα μετά από

άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε μία

κλινική μελέτη 52 εβδομάδων σε παιδιά και εφήβους σε σχέση με τους ενήλικες

(βλ. Παράγραφο 4.4). Από άλλες απόψεις, το προφίλ ασφάλειας της

ροσουβαστατίνης ήταν παρόμοιο σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους

ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει

τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού

προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής

περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες

ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562

Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585.

Ιστότοπος: http :// www . eof . gr ή στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες της Κύπρου,

Υπουργείο Υγείας, CY-1475, www.moh.phs.gov.cy/phs, Fax: +357 22608649

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας. Σε

περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπίζεται

συμπτωματικά και να εφαρμόζονται τα απαιτούμενα υποστηρικτικά μέτρα.

Πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας και των

επιπέδων κρεατινικής κινάσης (CK). Η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να επιφέρει

κάποιο όφελος.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, αμιγείς,

Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, Κωδικός ATC: C10A A07

Μηχανισμός δράσης

Η ροσουβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της

HMG-CoΑ αναγωγάσης, η οποία αποτελεί το ένζυμο που ρυθμίζει την ταχύτητα

μετατροπής του 3-υδροξυ-3 μεθυλ-γλουταρυλικού συνενζύμου Α σε μεβαλονικό

οξύ, μια πρόδρομη ουσία της χοληστερόλης. Η κύρια περιοχή δράσης της

ροσουβαστατίνης είναι το ήπαρ, το όργανο στόχος για τη μείωση της

χοληστερόλης.

Η ροσουβαστατίνη αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών LDL υποδοχέων στην

επιφάνεια των κυττάρων, ενισχύοντας την πρόσληψη και τον καταβολισμό της

LDL και αναστέλλει την ηπατική σύνθεση της VLDL, μειώνοντας έτσι τον

συνολικό αριθμό των σωματιδίων VLDL και LDL.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ροσουβαστατίνη ελαττώνει την αυξημένη LDL-χοληστερόλη, την ολική

χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη. Επίσης,

μειώνει την απολιποπρωτεΐνη Β (ΑpoB), non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG και

αυξάνει την Apo A-I (βλ. Πίνακα 3). Η ροσουβαστατίνη επίσης ελαττώνει τα

κλάσματα LDL -C/HDL-C, ολική C/HDL-C και nonHDL-C/HDL-C και ApoB/ApoA-

Πίνακας 3 Δοσολογική ανταπόκριση σε ασθενείς με πρωτοπαθή

υπερχοληστερολαιμία (τύπου IIa και IIb) (προσαρμοσθείσα μέση %

μεταβολή, σε σχέση με τις τιμές έναρξης).

Δόση

N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-

ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Θεραπευτικό αποτέλεσμα είναι εμφανές εντός μίας εβδομάδας από την έναρξη

της θεραπείας και το 90% της μέγιστης ανταπόκρισης επιτυγχάνεται σε 2

εβδομάδες. Η μέγιστη ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται σε 4 εβδομάδες και

διατηρείται με τη συνέχιση της θεραπείας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ροσουβαστατίνη είναι αποτελεσματική σε ενήλικες με υπερχοληστερολαιμία,

με ή χωρίς υπερτριγλυκεριδαιμία, ανεξάρτητα από εθνικότητα, γένος ή ηλικία

και σε ειδικούς πληθυσμούς όπως διαβητικοί, ή ασθενείς με οικογενή

υπερχοληστερολαιμία.

Από συγκεντρωτικά στοιχεία μελετών φάσης III η ροσουβαστατίνη αποδείχθηκε

ότι είναι αποτελεσματική θεραπεία για την πλειοψηφία των ασθενών με

υπερχοληστερολαιμία τύπου ΙIa και IΙb (μέση τιμή LDL-C κατά την έναρξη της

θεραπείας περίπου 4,8 mmol/l) όσον αφορά τους αναγνωρισμένους στόχους των

κατευθυντήριων οδηγιών της European Atherosclerosis Society (EAS, 1998). Σε

περίπου 80% των ασθενών που έλαβαν 10 mg επιτεύχθηκαν οι στόχοι της EAS

για τα επίπεδα LDL-C (<3 mmol/l).

Σε μια μεγάλη μελέτη, 435 ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή

υπερχοληστερολαιμία, έλαβαν ροσουβαστατίνη από 20 mg έως 80 mg σύμφωνα

με ένα σχεδιασμό υποχρεωτικής αύξησης της δόσης. Όλες οι δόσεις

παρουσίασαν ευεργετική επίδραση στις λιπιδικές παραμέτρους και στους

στόχους της θεραπείας. Μετά τη ρύθμιση σε ημερήσια δόση 40 mg (διάστημα

θεραπείας 12 εβδομάδων) η LDL-C μειώθηκε κατά 53%. Σε 33% των ασθενών

επιτεύχθηκαν οι στόχοι της EAS για τα επίπεδα LDL-C (<3 mmol/l).

Σε μία ανοιχτή μελέτη υποχρεωτικής τιτλοποίησης, 42 ασθενείς με ομόζυγη

οικογενή υπερχοληστερολαιμία, αξιολογήθηκαν για την ανταπόκρισή τους σε

δόσεις ροσουβαστατίνης 20-40 mg. Στο σύνολο του πληθυσμού, η μέση

ελάττωση της LDL-C ήταν 22%.

Σε κλινικές μελέτες με περιορισμένο αριθμό ασθενών, η ροσουβαστατίνη έχει

αποδειχθεί ότι έχει πρόσθετη αποτελεσματικότητα στην ελάττωση των

τριγλυκεριδίων, όταν συγχορηγείται με fenofibrate και στην αύξηση των επιπέδων

HDL- χοληστερόλης, όταν χορηγείται ταυτόχρονα με νιασίνη (βλ. Παράγραφο

4.4).

Σε μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική

μελέτη (METEOR), 984 ασθενείς ηλικίας 45 έως 70 ετών και με χαμηλό κίνδυνο

για στεφανιαία νόσο (οριζόμενος ως 10-ετής κίνδυνος κατά Framingham 

10%), με μέση τιμή LDL-χοληστερόλης 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), αλλά με

υποκλινική αθηροσκλήρωση (εντοπιζόμενη από το πάχος του έσω μέσου χιτώνα

της καρωτίδος CIMT), τυχαιοποιήθηκαν σε 40 mg ροσουβαστατίνης εφάπαξ

ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο για 2 έτη. Η ροσουβαστατίνη ελάττωσε

σημαντικά το ρυθμό εξέλιξης του μέγιστου CIMT για τα 12 σημεία της

καρωτίδας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο κατά –0,0145 mm / έτος [95%

διάστημα εμπιστοσύνης –0,0196, -0,0093, p 0,0001]. Η αλλαγή από την γραμμή

εκκίνησης ήταν –0,0014 mm / έτος (-0,12%/έτος (μη σημαντική)) για τη

ροσουβαστατίνη συγκριτικά με μία πρόοδο +0,0131 mm / έτος (1,12% / έτος

(p<0,0001)) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν έχει καταδειχθεί

άμεση συσχέτιση ανάμεσα στη μείωση του CIMT και στη μείωση του κινδύνου

για καρδιοαγγειακά επεισόδια. Ο πληθυσμός που μελετήθηκε στην METEOR

είναι χαμηλού κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο και δεν εκπροσωπεί τον

πληθυσμό στόχο της ροσουβαστατίνης 40 mg. Η δόση των 40 mg πρέπει να

συνταγογραφείται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία με υψηλό

καρδιαγγειακό κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.2).

Στη μελέτη JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention

Trial Evaluating Rosuvastatin), η επίδραση της ροσουβαστατίνης στην εμφάνιση των

σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων αρτηριοσκληρωτικής νόσου

προσδιορίστηκε σε 17.802 άντρες (≥50 ετών) και γυναίκες (≥60 ετών).

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη επιλέχθηκαν τυχαία για το εικονικό φάρμακο

(n=8901) ή τη ροσουβαστατίνη 20 mg μία φορά ημερησίως (n=8901) και ήταν

υπό παρακολούθηση για μία μέση διάρκεια 2 χρόνων.

Η συγκέντρωση της LDL χοληστερόλης μειώθηκε κατά 45% (p<0,001) στην

ομάδα της ροσουβαστατίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού

φαρμάκου.

Σε μία post-hoc ανάλυση μίας υποομάδας υψηλού κινδύνου με αρχική τιμή

Framingham risk score >20% (1558 άτομα) υπήρξε σημαντική μείωση στο σύνθετο

τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και

εμφράγματος του μυοκαρδίου (p=0,028) στη θεραπεία με ροσουβαστατίνη

έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η απόλυτη μείωση κινδύνου στο ποσοστό

συμβαμάτων ανά 1000 ασθενείς-χρόνο ήταν 8,8. Η συνολική θνησιμότητα ήταν

αμετάβλητη στην ομάδα υψηλού κινδύνου (p=0,193). Σε μία post-hoc ανάλυση

μιας υποομάδας υψηλού κινδύνου (συνολικά 9302 άτομα) με αρχική τιμή

κινδύνου SCORE ≥5% (υπολογίστηκε να συμπεριληφθούν άτομα άνω των 65

ετών) υπήρχε σημαντική μείωση στο σύνθετο τελικό σημείο καρδιαγγειακού

θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου (p=0,0003)

στη θεραπεία με ροσουβαστατίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η απόλυτη

μείωση κινδύνου στο ποσοστό συμβαμάτων ήταν 5,1 ανά 1000 ασθενείς-χρόνο.

Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη στην ομάδα υψηλού κινδύνου

(p=0,076).

Στην μελέτη JUPITER υπήρξαν 6,6% ασθενείς της ομάδας της ροσουβαστατίνης

και 6,2% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου που σταμάτησαν τη θεραπεία στη

μελέτη λόγω κάποιου ανεπιθύμητου συμβάντος. Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα

συμβάματα που οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας ήταν: μυαλγία (0,3%

ροσουβαστατίνη, 0,2% εικονικό φάρμακο), κοιλιακό άλγος (0,03%

ροσουβαστατίνη, 0,02% εικονικό φάρμακο) και εξάνθημα (0,02%

ροσουβαστατίνη, 0,03% εικονικό φάρμακο). Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα

συμβάματα σε ποσοστό μεγαλύτερο ή ίσο με το εικονικό φάρμακο ήταν:

ουρολοίμωξη (8,7% ροσουβαστατίνη, 8,6% εικονικό φάρμακο), ρινοφαρυγγίτιδα

(7,6% ροσουβαστατίνη, 7,2% εικονικό φάρμακο), οσφυαλγία (7,6%

ροσουβαστατίνη, 6,9% εικονικό φάρμακο) και μυαλγία (7,6% ροσουβαστατίνη,

6,6% εικονικό φάρμακο).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό

φάρμακο, 12 εβδομάδων μελέτη (n=176, 97 άρρενες και 79 θήλεις)

ακολουθούμενη από μία 40 εβδομάδων (n=173, 96 άρρενες και 77 θήλεις),

ανοιχτή, φάση τιτλοποίησης της δόσης ροσουβαστατίνης, ασθενείς ηλικίας 10-

17 ετών (Tanner stage II-V, θήλεις τουλάχιστον 1 χρόνο μετά την εμμηναρχή) με

ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία λάμβαναν ροσουβαστατίνη 5, 10 ή

20 mg ή εικονικό φάρμακο ημερησίως για 12 εβδομάδες και στη συνέχεια όλοι

λάμβαναν ροσουβαστατίνη ημερησίως για 40 εβδομάδες. Κατά την εισαγωγή

στη μελέτη, περίπου το 30% των ασθενών ήταν 10-13 ετών και περίπου το 17%,

18%, 40% και 25% ήταν Tanner stage ΙΙ, ΙΙΙ, IV και V, αντιστοίχως.

Η LDL-χοληστερόλη μειώθηκε κατά 38,3%, 44,6% και 50,0% με ροσουβαστατίνη

5, 10 και 20 mg, αντιστοίχως, σε σύγκριση με το 0,7% με το εικονικό φάρμακο.

Στο τέλος της 40 εβδομάδων, ανοιχτής, τιτλοποίησης της δόσης έως την

επίτευξη του στόχου, αύξηση της δόσης στο μέγιστο των 20 mg μία φορά

ημερησίως, 70 από τους 173 ασθενείς (40,5%) πέτυχαν την επιδιωκόμενη LDL-

χοληστερόλη, η οποία ήταν λιγότερο από 2,8 mmol/L.

Μετά από 52 εβδομάδες μελέτης θεραπείας, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην

ανάπτυξη, στο βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση (βλ. Παράγραφο 4.4).

Αυτή η μελέτη (n=176) δεν ήταν κατάλληλη για διερεύνηση των σπάνιων

ανεπιθύμητων συμβαμάτων.

Η ροσουβαστατίνη μελετήθηκε επίσης σε μια μελέτη 2 ετών ανοικτής σήμανσης,

τιτλοποίησης της δόσης έως την επίτευξη του στόχου, σε 198 παιδιά με

ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 6 με 17 ετών (88 άρρενες και

110 θήλεις, Tanner stage < II - V). Η δόση έναρξης για όλους τους ασθενείς ήταν

5 mg ροσουβαστατίνης μια φορά ημερησίως. Οι ασθενείς ηλικίας 6 με 9 ετών

(n=64), μπορούσαν να τιτλοποιηθούν στη μέγιστη δόση των 10 mg μία φορά

ημερησίως και οι ασθενείς ηλικίας 10 με 17 ετών (n=134) στη μέγιστη δόση

των 20 mg μια φορά ημερησίως.

Μετά από 24 μήνες θεραπείας με ροσουβαστατίνη, η LS μέση εκατοστιαία

μείωση από την τιμή έναρξης της LDL-χοληστερόλης ήταν -43 % (Τιμή έναρξης:

236 mg/dL, Μήνας 24: 133 mg/dL). Για κάθε ηλικιακή ομάδα , οι μέσες

εκατοστιαίες μειώσεις LS από τις τιμές έναρξης της LDL-χοληστερόλη ήταν

-43% (Τιμή έναρξης: 234 mg/dL, Μήνας 24 : 124 mg/dL), -45 % (Τιμή έναρξης:

234 mg/dL, 124 mg/dL) και -35% (Τιμή έναρξης: 241 mg/dL, Μήνας 24: 153

mg/dL) σε 6 με <10, από 10 με <14, και 14 με <18 ετών, αντίστοιχα.

Η ροσουβαστατίνη 5 mg, 10 mg και 20 mg πέτυχε επίσης στατιστικά

σημαντικές μέσες μεταβολές από την τιμή έναρξης για τις ακόλουθες

μεταβλητές λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών : HDL-C, TC,non-HDL- C, LDL C/HDL-C,

TC/HDL-=C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ΑpοΒ, ΑpοΒ/ΑpοΑ-1. Οι μεταβολές

αυτές ήταν η καθεμία στην κατεύθυνση των βελτιωμένων ανταποκρίσεων των

λιπιδίων και διατηρήθηκαν για πάνω από 2 χρόνια.

Μετά από 24 μήνες θεραπείας, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην

ανάπτυξη, στο βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση ( βλ. παράγραφο 4.4).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων απαλλάσσει από την υποχρέωση

υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ροσουβαστατίνη σε όλο το

υποσύνολο του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της ομόζυγης

οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, την πρωτοπαθή συνδυασμένη (μικτή)

δυσλιπιδαιμία και για την πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλ.

παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Tα μέγιστα επίπεδα της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου

5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα

είναι περίπου 20%.

Κατανομή

Η ροσουβαστατίνη συγκεντρώνεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ που είναι η

κύρια περιοχή σύνθεσης της χοληστερόλης και αποβολής της LDL-

χοληστερόλης. Ο όγκος κατανομής της ροσουβαστατίνης είναι περίπου 134 L.

Περίπου το 90% της ροσουβαστατίνης είναι συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του

πλάσματος, κυρίως με τη λευκωματίνη.

Μεταβολισμός

H ροσουβαστατίνη υπόκειται σε περιορισμένο μεταβολισμό (περίπου 10%).

Μελέτες μεταβολισμού

in vitro

με χρήση ανθρώπινων ηπατοκυττάρων,

υποδηλώνουν ότι η ροσουβαστατίνη είναι φτωχό υπόστρωμα του μεταβολισμού

που βασίζεται στο κυτόχρωμα P450. Το CYP2C9 ήταν το κυρίως ισοένζυμο που

εμπλέκεται, ενώ τα 2C19, 3A4 και 2D6 εμπλέκονται σε μικρότερο βαθμό. Οι

κύριοι μεταβολίτες που προσδιορίζονται είναι ο Ν-απομεθυλιωμένος

μεταβολίτης και οι λακτονικοί μεταβολίτες. Ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης

είναι κατά περίπου 50% λιγότερο δραστικός από την ροσουβαστατίνη, ενώ η

λακτονική μορφή θεωρείται κλινικά ανενεργή. Η ροσουβαστατίνη ευθύνεται για

περισσότερο από το 90% της ανασταλτικής δραστικότητας της κυκλοφορούσης

στο αίμα HMG CoA αναγωγάσης.

Απέκκριση

Περίπου 90% της δόσης της ροσουβαστατίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα

κόπρανα (αποτελούμενη από προσροφημένη και μη δραστική ουσία) και το

υπόλοιπο ποσοστό αποβάλλεται στα ούρα. Ποσοστό περίπου 5% απεκκρίνεται

αμετάβλητο από τα ούρα. Η ημιπερίοδος ζωής της απομάκρυνσης της

ροσουβαστατίνης από το πλάσμα είναι 19 ώρες. Η ημιπερίοδος ζωής της

απομάκρυνσης δεν αυξάνεται σε υψηλότερες δόσεις. H μέση γεωμετρική

κάθαρση από το πλάσμα είναι περίπου 50 λίτρα/ώρα (συντελεστής

μεταβλητότητας 21,7%). Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA

αναγωγάσης, η πρόσληψη της ροσουβαστατίνης από το ήπαρ εμπλέκει τον

μεμβρανικό μεταφορέα OATP-C. Ο μεταφορέας αυτός είναι σημαντικός για την

ηπατική απέκκριση της ροσουβαστατίνης.

Γραμμικότητα

Η συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη αυξάνει αναλογικά με τη δόση. Δεν

υπάρχουν μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μετά από

επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις.

Ειδικές κατηγορίες πληθυσμού:

Ηλικία και φύλο:

Δεν παρουσιάστηκε σχετική κλινικής σημασίας επίδραση της

ηλικίας ή του φύλου στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης σε ενήλικες. Η

έκθεση της ροσουβαστατίνης σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγη οικογενή

υπερχοληστερολαιμία ήταν παρόμοια με αυτή των ενήλικων ασθενών με

δυσλιπιδαιμία (βλ. «Παιδιατρικός πληθυσμός» παρακάτω).

Φυλή:

Οι φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν σχεδόν διπλασιασμό της μέσης

AUC και της C

max

στους Ασιάτες (Ιάπωνες, Κινέζους, Φιλιππινέζους,

Βιετναμέζους και Κορεάτες) σε σχέση με τους Καυκάσιους. Ασιάτες – Ινδοί

παρουσιάζουν περίπου 1,3 φορά αύξηση στην μέση AUC και C

max

. Μια

πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεν έδειξε κλινικά σημαντικές

διαφορές στα φαρμακοκινητικά δεδομένα μεταξύ Καυκασίων και Μαύρης

Φυλής.

Νεφρική ανεπάρκεια:

Σε μία μελέτη που έγινε σε άτομα με διαφορετικής

βαρύτητας νεφρική δυσλειτουργία, η ήπια έως μέτρια νεφρική νόσος δεν είχε

καμία επίδραση στα επίπεδα της ροσουβαστατίνης ή του Ν-απομεθυλιωμένου

μεταβολίτη στο πλάσμα. Άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

(CrCl<30 ml/min) είχαν τριπλάσια αύξηση στα επίπεδα πλάσματος και 9πλάσια

αύξηση στη συγκέντρωση του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη σε σύγκριση με

τους υγιείς εθελοντές. Τα επίπεδα πλάσματος της ροσουβαστατίνης σε

σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιάλυση ήταν

περίπου 50% υψηλότερα σε σύγκριση με αυτά των υγιών εθελοντών.

Ηπατική ανεπάρκεια:

Σε μία μελέτη σε άτομα με διαφορετικής βαρύτητας

ηπατική δυσλειτουργία δεν υπήρξαν στοιχεία αυξημένης έκθεσης στη

ροσουβαστατίνη σε άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh 7 και μικρότερη.

Εντούτοις, δύο περιστατικά με βαθμολόγηση 8 και 9 κατά Child-Pugh

παρουσίασαν αύξηση στη συστηματική έκθεση τουλάχιστον διπλάσια σε

σύγκριση με τα άτομα με χαμηλότερους βαθμούς Child-Pugh. Δεν υπάρχει

εμπειρία σε άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh 9 και άνω.

Γενετικοί πολυμορφισμοί:

Η διάθεση των αναστολέων της HMG-CoA

αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης, περιλαμβάνει τις

πρωτεΐνες μεταφορείς OATP1B1 και BCRP. Σε ασθενείς με SLCO1B1 (OATP1B1)

και/ή ABCG2 (BCRP) γενετικούς πολυμορφισμούς υπάρχει κίνδυνος αυξημένης

έκθεσης στη ροσουβαστατίνη. Ατομικοί πολυμορφισμοί των SLCO1B1 c.521CC

και ABCG2 c.421AA σχετίζονται με υψηλότερη έκθεση στη ροσουβαστατίνη

(AUC) σε σύγκριση με τους SLCO1B1 c.521TT ή ABCG2 c.421CC γονότυπους.

Αυτός ο ειδικός γονότυπος δεν αποδεικνύεται στην κλινική πρακτική, αλλά για

τους ασθενείς οι οποίοι είναι γνωστό ότι έχουν αυτά τα είδη των

πολυμορφισμών, συνιστάται χαμηλότερη ημερήσια δόση ροσουβαστατίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Δύο φαρμακοκινητικές μελέτες με ροσουβαστατίνη

(χορηγούμενη ως δισκία) σε παιδιατρικούς ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή

υπερχοληστερολαιμία, ηλικίας 10-17 ή 6-17 ετών (214 ασθενείς συνολικά)

έδειξαν ότι η έκθεση στους παιδιατρικούς ασθενείς φαίνεται να είναι

συγκρίσιμη ή μικρότερη σχετικά με την έκθεση στους ενήλικους ασθενείς. Η

έκθεση στη ροβουβαστατίνη ήταν προβλέψιμη σχετικά με την δόση και τον

χρόνο σε περίοδο 2-ετών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο

με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γενοτοξικότητας

και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Ειδικά τεστ για την επίδραση στο hERG

δεν έχουν αξιολογηθεί. Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε

κλινικές μελέτες αλλά εμφανίστηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με

τα κλινικά επίπεδα έκθεσης ήταν ως ακολούθως: Σε μελέτες τοξικότητας

επαναλαμβανόμενων δόσεων ιστοπαθολογικές ηπατικές αλλαγές που

οφείλονται στη φαρμακολογική δράση της ροσουβαστατίνης παρατηρήθηκαν σε

ποντίκια, αρουραίους και σε μικρότερο ποσό με επιδράσεις στη χοληδόχο κύστη

σε σκύλους αλλά όχι σε πιθήκους. Επιπλέον, τοξικότητα στους όρχεις

παρατηρήθηκε σε πιθήκους και σκύλους σε υψηλότερες δόσεις. Η

αναπαραγωγική τοξικότητα ήταν εμφανής σε αρουραίους, με μειωμένο αριθμό

νεογνών στη γέννα, βάρος νεογνών της γέννας και επιβίωση των νεογνών, σε

τοξικές δόσεις στη μητέρα, όπου η συστηματική έκθεση ήταν αρκετές φορές

πολλαπλάσια των θεραπευτικών επιπέδων έκθεσης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose

Calcium hydrogen phosphate anhydrous

Crospovidone

Magnesium stearate

Επικάλυψη δισκίου

Lactose monohydrate

Hypromellose

Titanium dioxide

Triacetin

Iron oxide yellow (Ε172)

Iron oxide red (Ε172) (δισκία 10 mg, 20 mg και 40 mg)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

15 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 30

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το PLATOREL συσκευάζεται σε Alu-Alu blisters.

<5 mg, 40 mg>

Μεγέθη συσκευασίας:

14, 28, 30, 100 δισκία

<10 mg, 20 mg>

Μεγέθη συσκευασίας:

14, 20, 28, 30, 100 δισκία

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης <και άλλος χειρισμός>

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ELPEN ΑΕ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ

Λεωφόρος Μαραθώνος 95, 19009 Πικέρμι Αττικής.

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ}

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

ΗΗ/ΜΜ/ΕΕΕΕ