SPC :
MATEPIL PR.TAB 200MG/TAB BTx60
Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Matepil 200 mg/300 mg/400 mg δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Για 200 mg:
Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 200 mg κουετιαπίνης
(ως φουμαρική κουετιαπίνη)
Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις: 40,70 mg μονοϋδρική λακτόζη και 3,5 mg
νάτριο ανά δισκίο
Για 300 mg:
Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 300 mg κουετιαπίνης
(ως φουμαρική κουετιαπίνη)
Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις: 61,05 mg μονοϋδρική λακτόζη και 5,3 mg
νάτριο ανά δισκίο
Για 400 mg:
Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 400 mg κουετιαπίνης
(ως φουμαρική κουετιαπίνη)
Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις: 81,40 mg μονοϋδρική λακτόζη και 7,1 mg
νάτριο ανά δισκίο
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. Παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης
Για 200 mg :
Κίτρινα, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με υμένιο δισκία, με
χαραγμένη την ένδειξη «Ι2» στη μία πλευρά και χωρίς ένδειξη στην
άλλη.
Η διάμετρος του δισκίου των 200mg είναι περίπου 9,6mm.
Για 300 mg :
Ανοικτού κίτρινου χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με
υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «Q300» στη μία πλευρά και
χωρίς ένδειξη στην άλλη.
Η διάμετρος του δισκίου των 300mg είναι περίπου 11,2mm.
Για 400 mg :
Λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με υμένιο δισκία, με
χαραγμένη την ένδειξη «Ι4» στη μία πλευρά και χωρίς ένδειξη στην
άλλη.
Η διάμετρος του δισκίου των 400mg είναι περίπου 12,8mm.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτική ένδειξη
Σελίδα 1 από 50
Τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ενδείκνυνται
στην:
θεραπεία σχιζοφρένειας
θεραπεία διπολικής διαταραχής:
- Για τη θεραπεία μανιακών επεισοδίων μέτριας έως βαριάς
μορφής σε διπολική διαταραχή
- Για τη θεραπεία μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων σε
διπολική διαταραχή
- Για την πρόληψη της υποτροπής μανιακών ή καταθλιπτικών
επεισοδίων σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, οι οποίοι
προηγουμένως είχαν ανταποκριθεί στη θεραπεία με κουετιαπίνη.
Συμπληρωματική θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών
επεισοδίων σε ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή
(ΜΚΔ) οι οποίοι παρουσίασαν μη ικανοποιητική ανταπόκριση σε
μονοθεραπεία με αντικαταθλιπτικό (βλ. παράγραφο 5.1). Πριν από
την έναρξη θεραπείας, οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να λάβουν
υπόψη το προφίλ ασφάλειας του δισκίου παρατεταμένης
αποδέσμευσης Quetiapine (βλ. Παράγραφο 4.4).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Υπάρχουν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα για κάθε ένδειξη. Πρέπει
επομένως να διασφαλιστεί ότι οι ασθενείς θα λάβουν σαφείς
πληροφορίες για την κατάλληλη δοσολογία για την κατάστασή τους.
Ενήλικες:
Για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας και των μανιακών
επεισοδίων μέτριας έως βαριάς μορφής σε διπολική διαταραχή
Το δισκίο κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης θα πρέπει να
χορηγείται τουλάχιστον μία ώρα πριν από το γεύμα. Η ημερήσια δόση
κατά την έναρξη της θεραπείας είναι 300 mg την ημέρα 1 και 600 mg την
ημέρα 2. Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 600 mg, ωστόσο, εάν
δικαιολογείται κλινικά η δόση ενδέχεται να αυξηθεί στα 800 mg
καθημερινά. Η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται εντός του
αποτελεσματικού δοσολογικού εύρους των 400 mg έως 800 mg την ημέρα,
ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και ανεκτικότητα του ασθενούς.
Για τη θεραπεία συντήρησης στη σχιζοφρένεια, δεν απαιτείται καμία
προσαρμογή δοσολογίας.
Για τη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων σε
διπολική διαταραχή
Το δισκίο κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης θα πρέπει να
χορηγείται κατά την κατάκλιση. Η ημερήσια δόση για τις πρώτες
τέσσερις ημέρες θεραπείας είναι 50 mg (ημέρα 1), 100 mg (ημέρα 2), 200
mg (ημέρα 3) και 300 mg (ημέρα 4). Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι
300 mg. Στις κλινικές δοκιμές, δεν παρατηρήθηκε πρόσθετο όφελος στην
ομάδα δόσης 600 mg σε σύγκριση με την ομάδα δόσης 300 mg (βλ.
παράγραφο 5.1). Μεμονωμένοι ασθενείς ενδέχεται να ωφεληθούν από
μια δόση 600 mg. Δόσεις μεγαλύτερες των 300 mg θα πρέπει να δίνονται
από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στη θεραπεία της διπολικής
Σελίδα 2 από 50
διαταραχής. Σε μεμονωμένους ασθενείς, στην περίπτωση προβλημάτων
σχετικά με την ανεκτικότητα, κλινικές δοκιμές έχουν υποδείξει ότι θα
μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης σε ελάχιστη δόση 200 mg.
Για την πρόληψη της υποτροπής σε διπολική διαταραχή
Για την πρόληψη υποτροπής μανιακών, μεικτών ή καταθλιπτικών
επεισοδίων σε διπολική διαταραχή, οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν σε
δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης για την οξεία
θεραπεία της διπολικής διαταραχής θα πρέπει να συνεχίζουν να
λαμβάνουν δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης στην ίδια
δόση χορηγούμενη κατά την κατάκλιση. Η δόση μπορεί να προσαρμοστεί
ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του εκάστοτε
ασθενούς εντός του δοσολογικού εύρους των 300 mg έως 800 mg/ημέρα.
Είναι σημαντικό να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση
για τη θεραπεία συντήρησης.
Σελίδα 3 από 50
Για τη συμπληρωματική θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών
επεισοδίων στην ΜΚΔ
Το δισκίο κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης θα πρέπει να
χορηγείται πριν από την κατάκλιση. Η ημερήσια δόση κατά την έναρξη
της θεραπείας είναι 50 mg την ημέρα 1 και 2 και 150 mg την ημέρα 3 και
4. Παρατηρήθηκε αντικαταθλιπτική δράση σε δόση 150 και 300 mg/ημέρα
σε δοκιμές βραχείας διάρκειας ως συμπληρωματική θεραπεία (με
αμιτριπτυλίνη, βουπροπιόνη, σιταλοπράμη, δουλοξετίνη, εσιταλοπράμη,
φλουοξετίνη, παροξετίνη, σερτραλίνη και βενλαφαξίνη - βλ. παράγραφο
5.1) και σε δόση 50 mg/ημέρα σε δοκιμές μονοθεραπείας βραχείας
διάρκειας. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων συμβάντων σε
υψηλότερες δόσεις. Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει επομένως να
διασφαλίσουν ότι χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση,
αρχίζοντας από 50 mg/ημέρα, για τη θεραπεία. Η ανάγκη αύξησης της
δόσης από 150 σε 300 mg/ημέρα θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση
του εκάστοτε ασθενούς.
Αλλαγή από δισκία κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης
Για πιο βολική χορήγηση δόσης, οι ασθενείς που λαμβάνουν επί του
παρόντος θεραπεία με διαιρούμενες δόσεις δισκίων κουετιαπίνης άμεσης
αποδέσμευσης ενδέχεται να αλλάξουν σε δισκία κουετιαπίνης
παρατεταμένης αποδέσμευσης στην ισοδύναμη συνολική ημερήσια δόση
η οποία λαμβάνεται μία φορά την ημέρα. Ενδέχεται να απαιτηθούν
μεμονωμένες προσαρμογές δοσολογίας.
Ηλικιωμένοι
Όπως με άλλα αντιψυχωτικά και αντικαταθλιπτικά, τα δισκία
κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης θα πρέπει να
χρησιμοποιούνται με προσοχή στους ηλικιωμένους, ειδικά κατά τη
διάρκεια της αρχικής περιόδου χορήγησης δόσης. Ο ρυθμός της
τιτλοποίησης της δόσης των δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης ενδέχεται να χρειαστεί να είναι πιο αργός και η ημερήσια
θεραπευτική δόση πιο χαμηλή από αυτές που χρησιμοποιούνται στους
νεότερους ασθενείς. Η μέση κάθαρση κουετιαπίνης από το πλάσμα
μειώθηκε κατά 30% έως 50% στους ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση
με τους νεότερους ασθενείς. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς θα πρέπει να
αρχίζουν με δόση 50 mg/ημέρα. Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε βήματα των
50 mg/ημέρα έως μια αποτελεσματική δόση, ανάλογα με την κλινική
ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του εκάστοτε ασθενούς.
Στους ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε
ΜΚΔ, η χορήγηση δόσης θα πρέπει να αρχίζει με 50 mg/ημέρα κατά τις
ημέρες 1-3, να αυξάνεται στα 100 mg/ημέρα την ημέρα 4 και 150
mg/ημέρα την ημέρα 8. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται η πιο χαμηλή
αποτελεσματική δόση, αρχίζοντας από 50 mg/ημέρα. Με βάση την
αξιολόγηση κάθε ασθενή, εάν απαιτηθεί αύξηση δόσης στα 300 mg/ημέρα
αυτή δεν θα πρέπει να πραγματοποιηθεί πριν από την ημέρα θεραπείας
22.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν αξιολογηθεί σε
ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών με καταθλιπτικά επεισόδια στο
πλαίσιο διπολικής διαταραχής.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σελίδα 4 από 50
Τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν συνιστώνται
για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, λόγω
έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτή την ηλικιακή
ομάδα. Τα διαθέσιμα στοιχεία από κλινικές δοκιμές με έλεγχο εικονικού
φαρμάκου παρουσιάζονται στις παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία.
Σελίδα 5 από 50
Ηπατική δυσλειτουργία
Η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ. Επομένως, τα δισκία
κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης θα πρέπει να
χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ηπατική
δυσλειτουργία, ειδικά κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου χορήγησης
της δόσης. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να αρχίζουν
με 50 mg/ημέρα. Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε βήματα των 50 mg/ημέρα
έως μια αποτελεσματική δόση, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και
την ανεκτικότητα του εκάστοτε ασθενούς.
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης θα πρέπει να
χορηγούνται μία φορά την ημέρα, χωρίς τροφή. Τα δισκία θα πρέπει να
καταπίνονται ολόκληρα και να μην κόβονται, να μην μασώνται και να
μην συνθλίβονται.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο
από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
H σύγχρονη χορήγηση με αναστολείς του ισοενζύμου 3A4 του
κυτοχρώματος P450, όπως αναστολείς της HIV-πρωτεάσης,
αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας των αζολών, ερυθρομυκίνη,
κλαριθρομυκίνη και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται (Βλ. Παράγραφο 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Καθώς τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης έχουν
αρκετές ενδείξεις, θα πρέπει το προφίλ ασφάλειας να εξεταστεί σε σχέση
με την εξατομικευμένη διάγνωση του εκάστοτε ασθενούς και τη δόση που
χορηγείται.
Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε ασθενείς με
ΜΚΔ δεν έχει αξιολογηθεί ως συμπληρωματική θεραπεία, ωστόσο, η
μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια έχουν αξιολογηθεί σε
ενήλικες ασθενείς ως μονοθεραπεία (Βλ. Παράγραφο 5.1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η κουετιαπίνη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας
κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη
χρήση σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Οι κλινικές δοκιμές για την
κουετιαπίνη έχουν καταδείξει ότι εκτός από το γνωστό προφίλ
ασφάλειας που έχει αναγνωριστεί στους ενήλικες (Βλ. Παράγραφο 4.8),
ορισμένα ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν παρατηρηθεί με αυξημένη
συχνότητα σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες
(αυξημένη όρεξη, αυξήσεις στην προλακτίνη ορού, έμετος, ρινίτιδα και
συγκοπή) ή μπορεί να έχουν διαφορετικές κλινικές επιπτώσεις σε παιδιά
και εφήβους (εξωπυραμιδικά συμπτώματα και ευερεθιστότητα) και
αναγνωρίστηκε ένα συμβάν το οποίο δεν είχε παρατηρηθεί προηγούμενα
σε μελέτες σε ενήλικες (αύξηση στην αρτηριακή πίεση). Έχουν επίσης
παρατηρηθεί αλλαγές στις δοκιμασίες λειτουργίας του θυρεοειδούς σε
παιδιά και εφήβους.
Σελίδα 6 από 50
Επιπλέον, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις ασφάλειας της θεραπείας με
κουετιαπίνη στην ανάπτυξη και ωρίμανση δεν έχουν μελετηθεί πέραν
των 26 εβδομάδων. Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην γνωσιακή και
συμπεριφορική ανάπτυξη δεν είναι γνωστές.
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε παιδιά και
έφηβους ασθενείς υπό θεραπεία με κουετιαπίνη, η κουετιαπίνη
συσχετίστηκε με μία αυξημένη εμφάνιση εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων
(ΕΠΣ) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς υπό θεραπεία για
σχιζοφρένεια, διπολική μανία και διπολική κατάθλιψη (Βλ. Παράγραφο
4.8).
Σελίδα 7 από 50
Σε κλινικές δοκιμές με έλεγχο εικονικού φαρμάκου σε παιδιά και
εφήβους ασθενείς, η συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (ΕΠΣ) σε σύγκριση με ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία για σχιζοφρένεια, διπολική κατάθλιψη και διπολική
μανία (Βλ. Παράγραφο 4.8).
Αυτοκτονία/αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση
Η κατάθλιψη συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων,
αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (συμβάντα που σχετίζονται με
αυτοκτονία). Αυτός ο κίνδυνος παραμένει μέχρι να παρατηρηθεί
σημαντική ύφεση. Καθώς ενδέχεται να μην παρατηρηθεί βελτίωση κατά
τη διάρκεια των πρώτων λίγων ή περισσότερων εβδομάδων θεραπείας, οι
ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε στενή παρακολούθηση μέχρι να
παρατηρηθεί μια τέτοια βελτίωση. Αποτελεί γενική κλινική εμπειρία ότι
ο κίνδυνος αυτοκτονίας ενδέχεται να αυξηθεί στα αρχικά στάδια της
ανάρρωσης.
Επιπλέον, οι ιατροί θα πρέπει να εξετάσουν τον πιθανό κίνδυνο
συμβάντων που σχετίζονται με αυτοκτονία μετά την απότομη διακοπή
της θεραπείας με κουετιαπίνη, λόγω των γνωστών παραγόντων κινδύνου
για τη νόσο η οποία υποβάλλεται σε θεραπεία.
Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις για τις οποίες συνταγογραφείται
κουετιαπίνη μπορεί επίσης να συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο
συμβάντων που σχετίζονται με αυτοκτονία. Επιπλέον, αυτές οι
καταστάσεις μπορεί να εμφανίζουν συννοσηρότητα με μείζονα
καταθλιπτικά επεισόδια. Οι ίδιες προφυλάξεις που τηρούνται κατά τη
θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια θα πρέπει
επομένως να τηρούνται κατά τη θεραπεία ασθενών με άλλες ψυχιατρικές
διαταραχές.
Οι ασθενείς με ιστορικό συμβάντων που σχετίζονται με αυτοκτονία ή
εκείνοι που εκδηλώνουν σημαντικό βαθμό αυτοκτονικού ιδεασμού πριν
από την έναρξη της θεραπείας είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο
κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας και θα πρέπει
να υποβάλλονται σε προσεκτική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της
θεραπείας. Μια μετα-ανάλυση κλινικών δοκιμών αντικαταθλιπτικών
φαρμάκων με έλεγχο εικονικού φαρμάκου σε ενήλικες ασθενείς με
ψυχιατρικές διαταραχές κατέδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής
συμπεριφοράς κατά τη λήψη αντικαταθλιπτικών σε σύγκριση με λήψη
εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 25 ετών.
Στενή παρακολούθηση των ασθενών και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν
υψηλό κίνδυνο θα πρέπει να συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή,
ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δοσολογία.
Οι ασθενείς (και αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) θα πρέπει να είναι
σε επαγρύπνηση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για
οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις
και ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν άμεσα
ιατρική συμβουλή εάν τα συμπτώματα αυτά εμφανισθούν.
Σε πιο βραχυπρόθεσμες κλινικές μελέτες ασθενών με μείζονα
καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή με έλεγχο εικονικού
φαρμάκου, παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος συμβάντων που
Σελίδα 8 από 50
σχετίζονται με αυτοκτονία σε νέους ενήλικες ασθενείς (νεότερους από
25 ετών) που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη, σε σύγκριση με εκείνους
που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (3,0% έναντι 0%, αντίστοιχα).
Σε κλινικές μελέτες ασθενών με ΜΚΔ, η επίπτωση των συμβάντων που
σχετίζονται με αυτοκτονία που παρατηρήθηκε σε νέους ενήλικες
ασθενείς (νεότερους από 25 ετών) ήταν 2,1% (3/144) για την κουετιαπίνη
και 1,3% (1/75) για το εικονικό φάρμακο.
Σελίδα 9 από 50
Μεταβολικός κίνδυνος
Με δεδομένο τον κίνδυνο επιδείνωσης του μεταβολικού τους προφίλ,
περιλαμβανομένων μεταβολών του βάρους, της γλυκόζης αίματος (βλ.
υπεργλυκαιμία) και των λιπιδίων, που έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές
μελέτες, οι μεταβολικές παράμετροι των ασθενών πρέπει να
προσδιορίζονται κατά τον χρόνο της έναρξης της θεραπείας και οι
μεταβολές των παραμέτρων αυτών πρέπει να ελέγχονται τακτικά κατά
τη διάρκεια της θεραπείας. Η επιδείνωση αυτών των παραμέτρων πρέπει
να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. επίσης παράγραφο
4.8).
Εξωπυραμιδικά συμπτώματα
Σε κλινικές δοκιμές ενήλικων ασθενών με έλεγχο εικονικού φαρμάκου, η
κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση εξωπυραμιδικών
συμπτωμάτων (ΕΠΣ) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς
που έλαβαν θεραπεία για μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική
διαταραχή και μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (βλ. Παραγράφους 4.8
και 5.1).
Η χρήση της κουετιαπίνης έχει συσχετιστεί με ανάπτυξη ακαθησίας, η
οποία χαρακτηρίζεται από υποκειμενικά δυσάρεστη ή ενοχλητική
ανησυχία και ανάγκη κίνησης που συχνά συνοδεύεται από ανικανότητα
του ασθενούς να καθίσει ή να παραμείνει ακίνητος. Αυτό είναι πιο
πιθανό να συμβεί εντός των πρώτων λίγων εβδομάδων θεραπείας. Σε
ασθενείς που εκδηλώνουν αυτά τα συμπτώματα, η αύξηση της δόσης
ενδέχεται να είναι επιζήμια.
Όψιμη δυσκινησία
Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, θα
πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της
κουετιαπίνης. Τα συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας μπορεί να
επιδεινωθούν ή ακόμη και να ανακύψουν μετά τη διακοπή της θεραπείας
(Βλ. Παράγραφο 4.8).
Υπνηλία και ζάλη
Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετιστεί με υπνηλία και σχετικά
συμπτώματα, όπως καταστολή (Βλ. Παράγραφο 4.8). Σε κλινικές δοκιμές
θεραπείας ασθενών με διπολική κατάθλιψη και μείζονα καταθλιπτική
διαταραχή, η έναρξη ήταν συνήθως εντός των πρώτων 3 ημερών
θεραπείας και ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας έντασης. Ασθενείς που
εμφανίζουν πολύ έντονη υπνηλία μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή
επικοινωνία για τουλάχιστον 2 εβδομάδες τουλάχιστον από την έναρξη
της υπνηλίας ή μέχρι να βελτιωθούν τα συμπτώματα, ενώ μπορεί να
χρειαστεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.
Ορθοστατική υπόταση
Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετιστεί με ορθοστατική υπόταση και
σχετιζόμενη ζάλη (Βλ. Παράγραφο 4.8) τα οποία, όπως η υπνηλία,
ξεκινούν συνήθως κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου τιτλοποίησης
δόσης. Αυτό θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο ακούσιου
τραυματισμού (πτώσης) ειδικά στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Επομένως, θα
πρέπει να δίνονται συμβουλές στους ασθενείς να είναι προσεκτικοί
μέχρι να εξοικειωθούν με τις πιθανές επιδράσεις της φαρμακευτικής
αγωγής.
Σελίδα 10 από 50
Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με
γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, αγγειοεγκεφαλική νόσο ή άλλες
καταστάσεις που προδιαθέτουν σε υπόταση. Πρέπει να εξετάζεται το
ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή πιο σταδιακής τιτλοποίησης εάν συμβεί
ορθοστατική υπόταση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενη
καρδιαγγειακή νόσο.
Σελίδα 11 από 50
Σύνδρομο υπνικής άπνοιας
Το σύνδρομο υπνικής άπνοιας έχει αναφερθεί σε ασθενείς που
χρησιμοποιούν κουετιαπίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα
κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος, και οι οποίοι έχουν
ιστορικό ή βρίσκονται σε κίνδυνο για άπνοια ύπνου, όπως εκείνοι που
είναι υπέρβαροι / παχύσαρκοι ή είναι άνδρες, η κουετιαπίνη θα πρέπει να
χρησιμοποιείται με προσοχή.
Σπασμοί
Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, δεν υπήρξε διαφορά στην επίπτωση
σπασμών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη ή εικονικό
φάρμακο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επίπτωση
των σπασμών σε ασθενείς με επιληπτικές διαταραχές. Όπως και με άλλα
αντιψυχωτικά , συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με
ιστορικό σπασμών (Βλ. Παράγραφο 4.8).
Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο
Το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο έχει συσχετιστεί με αντιψυχωτική
θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης (Βλ. Παράγραφο 4.8).
Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν την υπερθερμία, τη μεταβολή της
νοητικής κατάστασης, τη μυϊκή δυσκαμψία, την αστάθεια του αυτονόμου
και την αυξημένη φωσφοκινάση κρεατίνης. Σε μια τέτοια περίπτωση, η
κουετιαπίνη θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη
ιατρική θεραπεία.
Σοβαρή ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία
Σε κλινικές δοκιμές κουετιαπίνης έχει αναφερθεί, σοβαρή ουδετεροπενία
(αριθμός ουδετερόφιλων <0,5 X 10
9
/L). Οι περισσότερες περιπτώσεις
βαριάς ουδετεροπενίας έχουν παρατηρηθεί εντός δύο μηνών από την
έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Δεν υπήρξε εμφανής συσχέτιση με
τη δόση. Με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου,
ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες. Οι πιθανοί παράγοντες
κινδύνου για την ουδετεροπενία περιλαμβάνουν τον προϋπάρχοντα
χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων (WBC) και ιστορικό φαρμακοεπαγόμενης
ουδετεροπενίας. Ωστόσο, ορισμένες περιπτώσεις εμφανίστηκαν σε
ασθενείς χωρίς προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Η κουετιαπίνη θα
πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων <1,0 X
10
9
/L. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και
συμπτώματα λοίμωξης και να παρακολουθείται ο αριθμός ουδετερόφιλων
(μέχρι να υπερβούν τα 1,5 X 10
9
/L). (Βλ. Παράγραφο 5.1).
Η περίπτωση της ουδετεροπενίας πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που
παρουσιάζουν λοίμωξη ή πυρετό, ιδιαίτερα επί απουσίας εμφανούς(ών)
προδιαθεσικού(ών) παραγόντων και πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως
είναι κλινικά απαραίτητο.
Πρέπει να δίνονται στους ασθενείς οδηγίες για άμεση αναφορά της
εμφάνισης σημείων/συμπτωμάτων ενδεικτικών ακοκκιοκυτταραιμίας ή
λοίμωξης (π.χ. πυρετός, αδυναμία, λήθαργος ή πονόλαιμος) σε
οποιοδήποτε χρόνο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη.
Στους ασθενείς αυτής της κατηγορίας πρέπει να διενεργείται άμεση
μέτρηση των λευκοκυττάρων (WBC) και του απόλυτου αριθμού
ουδετερόφιλων (ANC), ιδιαίτερα όταν απουσιάζουν προδιαθεσικοί
παράγοντες.
Σελίδα 12 από 50
Σελίδα 13 από 50
Αντι-χολινεργική (μουσκαρινική) δράση
Η νορκουετιαπίνη, ένας ενεργός μεταβολίτης της κουετιαπίνης, έχει
μέτρια έως ισχυρή συγγένεια για αρκετούς υποδοχείς μουσκαρινικών
υποτύπων. Αυτό συμβάλλει σε ΑΕΦ αντανακλώντας αντι-χολινεργική
δράση όταν η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται στις συνιστώμενες δόσεις,
όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα που έχουν
αντιχολινεργική δράση, και στη ρύθμιση της υπερβολικής δόσης. Η
κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που
λαμβάνουν φάρμακα που έχουν αντι-χολινεργικές (μουσκαρινικές)
επιδράσεις. Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε
ασθενείς με μια τρέχουσα διάγνωση ή προηγούμενο ιστορικό
κατακράτησης ούρων, κλινικά σημαντική υπερτροφία του προστάτη,
εντερική απόφραξη ή συναφείς συνθήκες, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ή
γλαύκωμα κλειστής γωνίας (βλ. Παραγράφους 4.5, 4.8, 5.1 και 4.9).
Αλληλεπιδράσεις
Βλ. επίσης παράγραφο 4.5.
Η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης με ένα ισχυρό επαγωγέα των
ηπατικών ενζύμων όπως η καρβαμαζεπίνη ή η φαινυτοΐνη μειώνει
σημαντικά τις συγκεντρώσεις κουετιαπίνης στο πλάσμα, το οποίο θα
μπορούσε να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με
κουετιαπίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν επαγωγέα ηπατικών ενζύμων, η
έναρξη θεραπείας με κουετιαπίνη θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνον
εάν ο ιατρός θεωρεί ότι τα οφέλη της κουετιαπίνης υπερτερούν των
κινδύνων της αφαίρεσης του επαγωγέα ηπατικών ενζύμων. Είναι
σημαντικό οποιαδήποτε αλλαγή στον επαγωγέα να είναι σταδιακή και,
εάν απαιτείται, να αντικαθίσταται με μη επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό
νάτριο).
Βάρος
Έχει αναφερθεί αύξηση βάρους σε ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με
κουετιαπίνη, η οποία θα πρέπει να παρακολουθείται και να
αντιμετωπίζεται όπως κρίνεται κλινικά απαραίτητο, σύμφωνα με τις
κατευθυντήριες οδηγίες των χρησιμοποιούμενων αντιψυχωτικών (βλ.
Παραγράφους 4.8 και 5.1).
Υπεργλυκαιμία
Σπάνια έχει αναφερθεί υπεργλυκαιμία και/ή ανάπτυξη ή επιδείνωση του
διαβήτη, που συσχετίζεται περιστασιακά με κετοξέωση ή κώμα,
συμπεριλαμβανομένων κάποιων θανατηφόρων περιπτώσεων (Βλ.
Παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί προηγούμενη
αύξηση του σωματικού βάρους η οποία ενδέχεται να αποτελεί
προδιαθεσικό παράγοντα. Συνιστάται κατάλληλη κλινική
παρακολούθηση σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των
χρησιμοποιούμενων αντιψυχωτικών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν
θεραπεία με οποιοδήποτε αντιψυχωτικό παράγοντα,
συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης, θα πρέπει να
παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως
πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και οι ασθενείς με
σακχαρώδη διαβήτη ή με παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη
θα πρέπει να υποβάλλονται σε τακτική παρακολούθηση για επιδείνωση
του ελέγχου του σακχάρου. Το βάρος θα πρέπει να παρακολουθείται
τακτικά.
Σελίδα 14 από 50
Λιπίδια
Έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις στα τριγλυκερίδια, στην LDL και την ολική
χοληστερόλη και μειώσεις στην HDL χοληστερόλη σε κλινικές δοκιμές με
κουετιαπίνη (Βλ. Παράγραφο 4.8). Οι αλλαγές στα λιπίδια θα πρέπει να
αντιμετωπίζονται όπως κρίνεται κλινικά απαραίτητο.
Σελίδα 15 από 50
Παράταση του QT διαστήματος
Σε κλινικές δοκιμές και σε χρήση σύμφωνα με την ΠΧΠ, η κουετιαπίνη
δεν συσχετίστηκε με επίμονη αύξηση των απόλυτων διαστημάτων QT.
Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αναφέρθηκε
παράταση του QT με κουετιαπίνη σε θεραπευτικές δόσεις (Βλ.
Παράγραφο 4.8) και σε υπερδοσολογία (Βλ. Παράγραφο 4.9). Όπως με
άλλα αντιψυχωτικά , θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν
συνταγογραφείται κουετιαπίνη σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο ή
οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT. Επίσης, θα πρέπει να δίνεται
προσοχή όταν συνταγογραφείται κουετιαπίνη είτε με φάρμακα που είναι
γνωστό ότι αυξάνουν το διάστημα QT είτε με ταυτόχρονη χρήση
νευροληπτικών, ειδικά σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με συγγενές
σύνδρομο μακρού διαστήματος QT, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια,
υπερτροφία της καρδιάς, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία (Βλ.
Παράγραφο 4.5).
Καρδιομυοπάθεια και Μυοκαρδίτιδα
Καρδιομυοπάθεια και μυοκαρδίτιδα έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες
και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία, ωστόσο δεν
έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση με την κουετιαπίνη. Η θεραπεία με
κουετιαπίνη πρέπει να επανεξετάζεται σε ασθενείς με υποψία
καρδιομυοπάθειας ή μυοκαρδίτιδας.
Απόσυρση
Έχουν περιγραφεί συμπτώματα οξείας στέρησης όπως αϋπνία, ναυτία,
κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη και ευερεθιστότητα μετά από την
απότομη διακοπή της κουετιαπίνης. Συνιστάται σταδιακή διακοπή σε
περίοδο τουλάχιστον μίας έως δύο εβδομάδων (Βλ. Παράγραφο 4.8).
Ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση που σχετίζεται με άνοια
Η κουετιαπίνη δεν είναι εγκεκριμένη για τη θεραπεία ψύχωσης που
σχετίζεται με άνοια.
Παρατηρήθηκε περίπου τριπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης
ανεπιθύμητων ενεργειών από τα εγκεφαλικά αγγεία σε τυχαιοποιημένες
κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με άνοια
με ορισμένα άτυπα αντιψυχωτικά . Ο μηχανισμός αυτής της αύξησης του
κινδύνου δεν είναι γνωστός. Δεν μπορεί να αποκλειστεί αύξηση του
κινδύνου για άλλα αντιψυχωτικά ή άλλες ομάδες ασθενών. Η
κουετιαπίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς, με
παράγοντες υψηλού κινδύνου για αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια.
Σε μια μετα-ανάλυση άτυπων αντιψυχωτικών, αναφέρθηκε ότι οι
ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια έχουν αυξημένο
κίνδυνο θανάτου συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Σε δύο
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 10 εβδομάδων, για
την κουετιαπίνη, στον ίδιο πληθυσμό ασθενών (n=710, μέση ηλικία:83
έτη εύρος: 56-99 έτη) η θνησιμότητα στους ασθενείς που έλαβαν
κουετιαπίνη ήταν 5,5% έναντι 3,2% στην ομάδα του εικονικού
φαρμάκου.
Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες απεβίωσαν από διάφορες αιτίες οι
οποίες θεωρούνται αναμενόμενες σε αυτόν τον πληθυσμό.
Σελίδα 16 από 50
Δυσφαγία
Έχει αναφερθεί δυσφαγία (βλ. ενότητα 4.8) με την κουετιαπίνη. Η
κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με
κίνδυνο για πνευμονία από εισρόφηση.
Σελίδα 17 από 50
Δ υσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη
Η δυσκοιλιότητα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εντερική απόφραξη.
Mε την κουετιαπίνη έχουν αναφερθεί δυσκοιλιότητα και εντερική
απόφραξη (Βλ. Παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Περιλαμβάνονται αναφορές θανάτων σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο
εντερικής απόφραξης, περιλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν
πολλαπλά φάρμακα ταυτόχρονα τα οποία μειώνουν την εντερική
κινητικότητα και/ή μπορεί να μην αναφέρουν συμπτώματα
δυσκοιλιότητας. Ασθενείς με εντερική απόφραξη/ειλεό πρέπει να
αντιμετωπίζονται με στενή παρακολούθηση και επείγουσα φροντίδα.
Φλεβική θρομβοεμβολή
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) με τα
αντιψυχωτικά φάρμακα. Εφόσον οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία
με αντιψυχωτικά παρουσιάζουν συχνά επίκτητους παράγοντες κινδύνου
για ΦΘΕ, θα πρέπει να αναγνωρίζονται όλοι οι πιθανοί παράγοντες
κινδύνου για ΦΘΕ πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
κουετιαπίνη και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.
Παγκρεατίτιδα
Σε κλινικές δοκιμές και κατά την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του
φαρμάκου αναφέρθηκε παγκρεατίτιδα. Μεταξύ των αναφορών μετά την
κυκλοφορία του φαρμάκου, αν και δεν συγχέονται όλες οι περιπτώσεις
με παράγοντες κινδύνου, πολλοί ασθενείς παρουσίαζαν παράγοντες, οι
οποίοι είναι γνωστό ότι σχετίζονται με την παγκρεατίτιδα, όπως
αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων (Βλ. Παράγραφο 4.4.), παρουσία
χολολίθων και κατανάλωση αλκοόλ.
Επιπλέον πληροφορίες
Τα δεδομένα σχετικά με την κουετιαπίνη σε συνδυασμό με βαλπροϊκό
νάτριο ή λίθιο σε μέτριας έως βαριάς μορφής οξέα μανιακά επεισόδια
είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συνδυασμού ήταν καλά ανεκτή
(Βλ. Παράγραφο 4.8 και 5.1). Τα δεδομένα έδειξαν αθροιστική δράση
κατά την εβδομάδα 3.
Λακτόζη
Τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχουν
λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας
στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης
γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Κακή χρήση και κατάχρηση:
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κακής χρήσης και κατάχρησης. Μπορεί να
χρειάζεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση κουετιαπίνης σε ασθενείς
με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ ή φαρμάκων.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Δεδομένων των κύριων επιδράσεων στο κεντρικό νευρικό σύστημα της
κουετιαπίνης, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε
συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν κεντρικά και το
αλκοόλ.
Σελίδα 18 από 50
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή στην θεραπεία ασθενών που λαμβάνουν
άλλα φάρμακα που έχουν αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις
(Βλ. Παράγραφο 4.4).
Σελίδα 19 από 50
Tο ένζυμο (CYP) 3A4 του κυτοχρώματος P450 είναι πρωτίστως υπεύθυνο
για τον μεταβολισμό της quetiapine μέσω του κυτοχρώματος P450. Σε μια
μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση της
κουετιαπίνης (δοσολογία 25 mg) με κετοκοναζόλη, έναν αναστολέα του
CYP3A4, προκάλεσε αύξηση στο εμβαδόν κάτω από την καμπύλη (AUC)
της κουετιαπίνης κατά 5 έως 8 φορές. Με βάση αυτό, η ταυτόχρονη
χρήση κουετιαπίνης με αναστολείς CYP3A4 αντενδείκνυται. Επίσης, δεν
συνιστάται η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ ενόσω λαμβάνεται αγωγή
με κουετιαπίνη.
Σε μια δοκιμή πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς για την αξιολόγηση της
φαρμακοκινητικής της κουετιαπίνης που χορηγείται πριν και κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με καρβαμαζεπίνη (έναν γνωστό επαγωγέα
ηπατικών ενζύμων), η συγχορήγηση της καρβαμαζεπίνης αύξησε
σημαντικά την κάθαρση της κουετιαπίνης. Αυτή η αύξηση της κάθαρσης
μείωσε τη συστηματική έκθεση στην κουετιαπίνη (όπως μετράται από το
AUC) σε ποσοστό 13%, κατά μέσο όρο, σε σχέση με την έκθεση κατά τη
διάρκεια της χορήγησης μόνο κουετιαπίνης, μολονότι παρατηρήθηκε
μεγαλύτερη επίδραση σε κάποιους ασθενείς. Ως συνέπεια αυτής της
αλληλεπίδρασης, μπορούν να παρατηρηθούν χαμηλότερες συγκεντρώσεις
στο πλάσμα, οι οποίες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την
αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη. Η συγχορήγηση
κουετιαπίνης και φαινυτοΐνης (ένας άλλος επαγωγέας μικροσωμιακών
ενζύμων) προκάλεσε μια εξαιρετικά μεγάλη αύξηση της κάθαρσης της
κουετιαπίνης κατά περίπου 450%. Σε ασθενείς που λαμβάνουν επαγωγέα
ηπατικών ενζύμων, η έναρξη θεραπείας με κουετιαπίνη θα πρέπει να
πραγματοποιηθεί μόνον εάν ο ιατρός θεωρεί ότι τα οφέλη της
κουετιαπίνης υπερτερούν των κινδύνων της αφαίρεσης του επαγωγέα
των ηπατικών ενζύμων. Είναι σημαντικό οποιαδήποτε αλλαγή στον
επαγωγέα να είναι σταδιακή και, εάν απαιτείται, να αντικαθίσταται με
μη επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο) (Βλ. Παράγραφο 4.4).
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά από τη
συγχορήγηση των αντικαταθλιπτικών, ιμιπραμίνη (γνωστός αναστολέας
του CYP 2D6) ή την φλουοξετίνη (γνωστός αναστολέας των CYP 3A4 και
CYP 2D6).
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά από τη
συγχορήγηση των αντιψυχωτικών ρισπεριδόνη και αλοπεριδόλη. Η
ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης και θειοριδαζίνης προκάλεσε αυξημένη
κάθαρση της κουετιαπίνης κατά περίπου 70%.
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε μετά τη
συγχορήγηση σιμετιδίνης.
Η φαρμακοκινητική του λιθίου δεν μεταβλήθηκε κατά τη συγχορήγηση με
κουετιαπίνη.
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και δισκίων
παρατεταμένης αποδέσμευσης κουετιαπίνης έναντι εικονικού φαρμάκου
και δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης κουετιαπίνης σε ενήλικες
ασθενείς με οξεία μανία, παρατηρήθηκαν υψηλότερη συχνότητα
εμφάνισης σχετικών με το εξωπυραμιδικό σύστημα συμβάντων
(ιδιαίτερα τρόμου), υπνηλίας και αύξησης του σωματικού βάρους στην
Σελίδα 20 από 50
ομάδα προσθήκης του λιθίου σε σύγκριση με την ομάδα προσθήκης του
εικονικού φαρμάκου (Βλ. Παράγραφο 5.1).
Η φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού νατρίου και της κουετιαπίνης δεν
μεταβλήθηκαν σε κλινικά σχετικό βαθμό κατά τη συγχορήγησή τους. Μια
αναδρομική μελέτη σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν βαλπροϊκό,
κουετιαπίνη ή και τα δύο, κατέδειξε μεγαλύτερη επίπτωση της
λευκοπενίας και της ουδετεροπενίας στην ομάδα συνδυασμού έναντι των
ομάδων μονοθεραπείας.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης με συχνά
χρησιμοποιούμενα καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα.
Σελίδα 21 από 50
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται
ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν
ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή αυξάνουν το διάστημα QT.
Έχουν υπάρξει αναφορές ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων σε ενζυμικούς
ανοσοπροσδιορισμούς για τη μεθαδόνη και τα τρικυκλικά
αντικαταθλιπτικά σε ασθενείς που έχουν λάβει κουετιαπίνη. Συνιστάται
επιβεβαίωση των αμφισβητούμενων αποτελεσμάτων ελέγχου με
ανοσοπροσδιορισμό από κατάλληλη χρωματογραφική τεχνική.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Πρώτο τρίμηνο
Ο μέτριος όγκος δημοσιευμένων δεδομένων εκτεθειμένων κυήσεων (δηλ.
μεταξύ 300-1000 εκβάσεων κυήσεων), περιλαμβανομένων ατομικών
αναφορών και ορισμένων μελετών παρατήρησης, δεν υποδεικνύουν
αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών λόγω της θεραπείας. Ωστόσο, με βάση το
σύνολο των διαθέσιμων δεδομένων, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά
συμπεράσματα. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική
τοξικότητα (Βλ. Παράγραφο 5.3). Συνεπώς, η κουετιαπίνη θα πρέπει να
χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, μόνο εάν τα οφέλη
δικαιολογούν τους πιθανούς κινδύνους.
Τρίτο τρίμηνο
Τα νεογνά που έχουν εκτεθεί σε αντιψυχωτικά (συμπεριλαμβανομένης
και της κουετιαπίνης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης
διατρέχουν τον κίνδυνο να εμφανίσουν ανεπιθύμητες αντιδράσεις,
μεταξύ των οποίων εξωπυραμιδικά συμπτώματα ή/και συμπτώματα
στέρησης, τα οποία ενδέχεται να ποικίλλουν σε βαρύτητα και διάρκεια
μετά από τη χορήγηση. Έχουν υπάρξει αναφορές υπερδιέγερσης,
υπερτονίας, υποτονίας, τρόμου, υπνηλίας, αναπνευστικής δυσχέρειας ή
διαταραχής της σίτισης. Συνεπώς, τα νεογνά θα πρέπει να
παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή.
Γαλουχία
Με βάση πολύ περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές για
την απέκκριση της κουετιαπίνης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, η
απέκκριση της κουετιαπίνης σε θεραπευτικές δόσεις φαίνεται ότι δεν
είναι σταθερή. Λόγω της απουσίας επαρκών δεδομένων, πρέπει να
αποφασίζεται η διακοπή του θηλασμού ή η διακοπή της θεραπείας με
δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης, λαμβάνοντας υπόψη
το όφελος της γαλουχίας για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη
γυναίκα.
Γονιμότητα
Οι επιδράσεις της κουετιαπίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχουν
αξιολογηθεί. Σε αρουραίους παρατηρήθηκαν επιδράσεις σχετιζόμενες με
αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, μολονότι δεν είναι άμεσα σχετικές με
τον άνθρωπο (Βλ. Παράγραφο 5.3, προκλινικά δεδομένα).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Σελίδα 22 από 50
Δεδομένων των κύριων επιδράσεων στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η
κουετιαπίνη ενδέχεται να παρεμβαίνει στις δραστηριότητες που
απαιτούν νοητική εγρήγορση. Επομένως, θα πρέπει να συνιστάται στους
ασθενείς να μην οδηγούν και να μην χειρίζονται μηχανήματα, μέχρι να
γίνει γνωστή η ευαισθησία του εκάστοτε ασθενή σε αυτή την επίδραση.
Σελίδα 23 από 50
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στο φάρμακο (ΑΕΦ)
με την κουετιαπίνη (≥ 10%) είναι υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία,
ξηροστομία, συμπτώματα από απόσυρση (διακοπή), αυξήσεις των
επίπεδων τριγλυκεριδίων στον ορό, αυξήσεις της ολικής χοληστερόλης
(κυρίως της LDL χοληστερόλης), μειώσεις της HDL χοληστερόλης,
αύξηση του σωματικού βάρους, μειωμένη αιμοσφαιρίνη και
εξωπυραμιδικά συμπτώματα.
Οι επιπτώσεις των ΑΑΦ που συσχετίζονται με τη θεραπεία με
κουετιαπίνη, αποδίδονται σε μορφή πίνακα παρακάτω (Πίνακας 1),
σύμφωνα με τη μορφή που συνιστάται από το Συμβούλιο για τους
Διεθνείς Οργανισμούς Ιατρικών Επιστημών (ομάδα εργασίας CIOMS III
1995).
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν συσχετισθεί με
θεραπεία κουετιαπίνης
Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών
κατατάσσονται σύμφωνα με τα ακόλουθα: Πολύ συχνές (≥1/10),
συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1000, <1/100, σπάνιες
(≥1/10,000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10,000) και μη γνωστές
(δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Σελίδα 24 από 50
Κατηγορία
Οργανικού
Συστήματο
ς
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι Συχνές Σπάνιες Πολύ
Σπάνιες
Μη
Γνωστές
Διαταραχές
του
αιμοποιητικ
ού και του
λεμφικού
συστήματος
Μειωμένη
αιμοσφαιρίν
η
22
Λευκοπενία
1, 28
,
μειωμένος αριθμός
ουδετερόφιλων,
αυξημένα
ηωσινόφιλα
27
Ουδετεροπενία
1
, Θρομβοπενία,
αναιμία,
μειωμένος
αριθμός
αιμοπεταλίων
13
Ακοκκιοκυτταρ
αιμία
26
Διαταραχές
του
ανοσοποιητι
κού
συστήματος
Υπερευαισθησί
α
(περιλαμβανομέ
νων
αλλεργικών
δερματικών
αντιδράσεων)
Αναφυλακτι
κή
αντίδραση
5
Διαταραχές
του
ενδοκρινικο
ύ
συστήματος
Υπερπρολακτιναιμί
α
15
, μειώσεις της
ολικής T4
24
,
μειώσεις της
ελεύθερης T4
24
,
μειώσεις της
ολικής T3
24
,
αυξήσεις της TSH
24
Μειώσεις της
ελεύθερης T3
24
,
Υποθυρεοειδισμ
ός
21
Απρόσφορη
έκκριση
αντιδιουρητ
ικής
ορμόνης
Διαταραχές
του
μεταβολισμο
ύ και της
θρέψης
Αυξήσεις
των
επιπέδων
τριγλυκεριδί
ων ορού
10,30
Αυξήσεις της
ολικής
χοληστερόλη
ς (κυρίως
LDL
Αυξημένη όρεξη,
αυξημένη γλυκόζη
αίματος σε
υπεργλυκαιμικά
επίπεδα
6,30
Υπονατριαιμία
1
9
, Σακχαρώδης
Διαβήτης
1,5
Επιδείνωση
προϋπάρχοντος
διαβήτη
Μεταβολικό
σύνδρομο
29
Σελίδα 25 από 50
χοληστερόλη
ς)
11, 30
Μειώσεις
της HDL
χοληστερόλη
ς
17, 30,
αύξηση
βάρους
8,30
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Ανώμαλα όνειρα
και εφιάλτες,
Αυτοκτονικός
ιδεασμός και
αυτοκτονική
συμπεριφορά
20
Υπνοβασία και
σχετικές
αντιδράσεις
όπως ομιλία
κατά τον ύπνο
και σχετιζόμενη
με τον ύπνο
διατροφική
διαταραχή
Διαταραχές
του νευρικού
συστήματος
Ζάλη
4, 16
υπνηλία
2, 16,
κεφαλαλγία,
Εξωπυραμιδι
κά
συμπτώματα
1, 21
Δυσαρθρία Σπασμοί
1
,
Σύνδρομο
ανήσυχων
ποδών, Όψιμη
δυσκινησία
1, 5 ,
Συγκοπή
4,16
Καρδιακές
διαταραχές
Ταχυκαρδία
4
,
Αίσθημα παλμών
23
Παράταση του
διαστήματος
QT
1,12, 18
Βραδυκαρδία
32
Οφθαλμικ
ές
διαταραχέ
ς
Θαμπή όραση
Αγγειακές
διαταραχές
Ορθοστατική
υπόταση
4,16
Φλεβική
θρομβοεμβολή
1
Διαταραχές
του
Δύσπνοια
23
Ρινίτιδα
Σελίδα 26 από 50
αναπνευστικ
ού
συστήματος,
του θώρακα
και του
μεσοθωράκι
ου
Διαταραχές
του
γαστρεντερι
κού
Ξηροστομία Δυσκοιλιότητα,
δυσπεψία, έμετος
25
Δυσφαγία
7
Παγκρεατίτιδα
1
,
Εντερική
απόφραξη/Ειλεό
ς
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Αυξήσεις της
αμινοτρανσφεράση
ς της αλανίνης
ορού (ALT)3,
Αυξήσεις των
επιπέδων της γ-
γλουταμυλτρανσφε
ράσης (gamma-GT)
3
Αυξήσεις της
ασπαρτικής
αμινοτρανσφερ
άσης ορού
(AST)
3
Ίκτερος
5
,
Ηπατίτιδα
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Αγγειοοίδημ
α
5
,
Σύνδρομο
Stevens-
Johnson
5
Τοξική
Επιδερμι
κή
Νεκρόλυ
ση,
Πολύμορ
φο
Ερύθημα
Διαταραχές
του
μυοσκελετικ
ού
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
Ραβδομυόλυ
ση
Σελίδα 27 από 50
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
οδών
Κατακράτηση
ούρων
Καταστάσει
ς της κύησης
,της λοχίας
και της
περιγεννητι
κής
περιόδου
Σύνδρομο
από
απόσυρσ
η
φαρμάκο
υ των
νεογνών
3
1
Διαταραχές
του
αναπαραγωγ
ικού
συστήματος
και του
μαστού
Σεξουαλική
δυσλειτουργία
Πριαπισμός,
γαλακτόρροια,
οίδημα μαστών,
διαταραχές
εμμήνου ρύσης
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Συμπτώματα
στέρησης
(διακοπής)
1, 9
Ήπια εξασθένιση,
περιφερικό οίδημα,
ευερεθιστότητα,
πυρεξία
Κακόηθες
νευροληπτικό
σύνδρομο
1
,
υποθερμία
Παρακλινικέ
ς εξετάσεις
Αυξήσεις της
φωσφοκινάσης
της κρεατίνης
αίματος
14
Σελίδα 28 από 50
1. Βλ. Παράγραφο 4.4.
2. Ενδέχεται να παρατηρηθεί υπνηλία, συνήθως κατά τη διάρκεια των
πρώτων δύο εβδομάδων θεραπείας, η οποία γενικά υποχωρεί με τη
συνεχιζόμενη χορήγηση κουετιαπίνης.
3. Έχουν παρατηρηθεί ασυμπτωματικές αυξήσεις (μετατόπιση από τη
φυσιολογική τιμή σε τιμή > 3X ULN οποιαδήποτε στιγμή) στα επίπεδα
τρανσαμινασών ορού (ALT, AST) ή γ-GT σε ορισμένους ασθενείς στους
οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν συνήθως
αναστρέψιμες με τη συνεχιζόμενη θεραπεία με κουετιαπίνη.
4. Όπως με άλλα αντιψυχωτικά με δραστηριότητα α1 αδρενεργικού
αποκλεισμού, η κουετιαπίνη ενδέχεται συχνά να επάγει ορθοστατική
υπόταση, που σχετίζεται με ζάλη, ταχυκαρδία και, σε ορισμένους
ασθενείς, συγκοπή, ειδικά κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου
τιτλοποίησης δόσης. (Βλ. Παράγραφο 4.4).
5. Ο υπολογισμός της συχνότητας για αυτές τις ΑΑΦ έχει
πραγματοποιηθεί μόνο από δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην
αγορά με το ιδιοσκεύασμα κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης.
6. Γλυκόζη αίματος νηστείας ≥ 7,0 mmol/L (≥ 126 mg/dL) ή γλυκόζη
αίματος όχι σε κατάσταση νηστείας ≥ 11,1 mmol/L (≥ 200 mg/dL) σε
τουλάχιστον μία περίπτωση.
7. Αύξηση στο ποσοστό δυσφαγίας με κουετιαπίνη έναντι εικονικού
φαρμάκου παρατηρήθηκε μόνο στις κλινικές δοκιμές σε διπολική
κατάθλιψη.
8. Με βάση αύξηση >7% στο σωματικό βάρος ως προς την αρχική
αξιολόγηση. Παρατηρείται κυρίως κατά τη διάρκεια των αρχικών
εβδομάδων της θεραπείας σε ενήλικες.
9. Έχουν παρατηρηθεί συχνότερα τα παρακάτω συμπτώματα στέρησης
σε βραχείες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας, με έλεγχο εικονικού
φαρμάκου, στις οποίες αξιολογήθηκαν τα συμπτώματα λόγω
διακοπής: αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη και
ευερεθιστότητα. Η επίπτωση αυτών των αντιδράσεων είχε μειωθεί
σημαντικά μετά από 1 εβδομάδα από τη διακοπή.
10. Τριγλυκερίδια ≥2,258 mmol/L (≥200 mg/dL) (ασθενείς ηλικίας ≥18
ετών) ή ≥1,694 mmol/L (≥150 mg/dL) (ασθενείς ηλικίας <18 ετών) σε
τουλάχιστον μία περίπτωση.
11. Χοληστερόλη ≥6,2064 mmol/L (≥240 mg/dL) (ασθενείς ηλικίας ≥18
ετών) ή ≥5,172 mmol/L (≥200 mg/dL) (ασθενείς ηλικίας <18 ετών) σε
τουλάχιστον μία περίπτωση. Έχει παρατηρηθεί πολύ συχνά αύξηση
της LDL χοληστερόλης ≥0,769 mmol/L (≥30 mg/dL). Η μέση μεταβολή
μεταξύ των ασθενών που παρουσίασαν αυτή την αύξηση ήταν ≥1,07
mmol/L (41,7 mg/dL).
12. Βλ. παρακάτω κείμενο.
13. Αιμοπετάλια ≤100 x 10
9
/L σε μία τουλάχιστον περίπτωση.
14. Με βάση τις αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων σε κλινικές δοκιμές
σχετικά με την αύξηση της φωσφοκινάσης κρεατίνης αίματος που δεν
σχετίζεται με κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο.
15. Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς ηλικίας >18 ετών): >20 μg/L
(>869,56 pmol/L) για άνδρες, >30 μg/L (>1304,34 pmol/L) για
γυναίκες, σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή.
16. Ενδέχεται να οδηγήσει σε πτώσεις.
Σελίδα 29 από 50
17. HDL χοληστερόλη: ≤1,025 mmol/L (<40 mg/dL) για άνδρες, ≤1,282
mmol/L (<50 mg/dL) για γυναίκες, σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή.
18. Επίπτωση ασθενή ο οποίος παρουσιάζει μετατόπιση του διαστήματος
QTc από <450 msec έως ≥ 450 msec, με αύξηση ≥30 msec. Σε δοκιμή
κουετιαπίνης με έλεγχο εικονικού φαρμάκου, η μέση αλλαγή και η
επίπτωση ασθενούς, ο οποίος παρουσιάζει μετατόπιση σε κλινικά
σημαντικό επίπεδο, είναι συγκρίσιμες για την κουετιαπίνη και το
εικονικό φάρμακο.
19. Μετατόπιση από > 132 mmol/L έως ≤ 132 mmol/L, σε τουλάχιστον
μία περίπτωση.
20. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και
αυτοκτονικών συμπεριφορών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
κουετιαπίνη ή νωρίς μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ.
Παραγράφους 4.4 και 5.1).
21. Βλ. Παράγραφο 5.1
22. Παρατηρήθηκε μείωση αιμοσφαιρίνης σε τιμή 8,07 mmol/L (≤13 g/L)
για άνδρες, 7,45 mmol/L (≤12 g/L) για γυναίκες, σε μία τουλάχιστον
περίπτωση, σε ποσοστό 11% των ασθενών που έλαβαν κουετιαπίνη σε
όλες τις δοκιμές συμπεριλαμβανομένων των ανοικτών φάσεων
επέκτασης. Για αυτούς τους ασθενείς, η μέση μέγιστη μείωση της
αιμοσφαιρίνης, οποιαδήποτε στιγμή, ήταν 1,50 g/L.
23. Αυτές οι αναφορές συχνά παρουσιάστηκαν στην περίπτωση
ταχυκαρδίας, ζάλης, ορθοστατικής υπότασης ή/και υποκείμενης
καρδιακής/αναπνευστικής νόσου.
24. Με βάση τις μετατοπίσεις από τη φυσιολογική τιμή αρχικής
αξιολόγησης σε δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή
μετά την αρχική αξιολόγηση σε όλες τις δοκιμές. Ως μετατοπίσεις της
ολικής T
4
, της ελεύθερης T
4
, της ολικής T
3
και της ελεύθερης T
3
ορίζονται τιμές <0,8 x LLN (pmol/L), ενώ η μετατόπιση της TSH είναι
>5 mIU/L οποιαδήποτε στιγμή.
25. Με βάση το αυξημένο ποσοστό εμέτου σε ηλικιωμένους ασθενείς ( 65
ετών).
26. Με βάση την μετατόπιση του αριθμού των ουδετερόφιλων από από ≥
1,5 x 10
9
/L κατά την έναρξη σε <0,5 x 10
9
/L σε οποιαδήποτε στιγμή
κατά τη διάρκεια της θεραπείας και με βάση τους ασθενείς με σοβαρή
ουδετεροπενία (0,5 x 10
9
/L) και λοίμωξη κατά τη διάρκεια όλων των
κλινικών μελετών της κουετιαπίνης (Βλ. Παράγραφο 4.4)..
27. Με βάση τις μετατοπίσεις από τη φυσιολογική τιμή αρχικής
αξιολόγησης σε δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή οποιαδήποτε
στιγμή μετά την αρχική αξιολόγηση σε όλες τις δοκιμές. Ως
μετατοπίσεις του αριθμού των ηωσινόφιλων ορίζονται τιμές
> 1X10
9
κύτταρα/L οποιαδήποτε στιγμή.
28. Με βάση τις μετατοπίσεις από τη φυσιολογική τιμή αρχικής
αξιολόγησης σε δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή οποιαδήποτε
στιγμή μετά την αρχική αξιολόγηση σε όλες τις δοκιμές. Ως
μετατοπίσεις των WBC ορίζονται τιμές ≤ 3X10
9
κύτταρα/L
οποιαδήποτε στιγμή.
29. Με βάση τις αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων μεταβολικού
συνδρόμου από όλες τις κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη.
30. Σε ορισμένους ασθενείς, παρατηρήθηκε επιδείνωση περισσότερων του
ενός μεταβολικών παραγόντων βάρους, σακχάρου και λιπιδίων στο
αίμα σε κλινικές μελέτες (Βλ. Παράγραφο 4.4).
31. Βλ. Παράγραφο 4.6
Σελίδα 30 από 50
32. Μπορεί να παρουσιαστεί κατά την έναρξη της θεραπείας ή κοντά
στην ημέρα έναρξης της θεραπείας και μπορεί να σχετίζεται με
υπόταση ή/και συγκοπή. Η συχνότητα βασίζεται σε αναφορές
ανεπιθύμητων συμβάντων βραδυκαρδίας και σχετικών συμβάντων σε
όλες τις κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη.
Περιστατικά παράτασης του QTc διαστήματος, κοιλιακής αρρυθμίας,
αιφνιδίου μη αναμενόμενου θανάτου, καρδιακής ανακοπής και κοιλιακής
ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) έχουν αναφερθεί μετά
από χρήση νευροληπτικών και θεωρούνται αποτελέσματα της κατηγορίας
αυτής των φαρμάκων (class e|ects).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι ίδιες ΑΑΦ που περιγράφηκαν παραπάνω για τους ενήλικες θα πρέπει
να εξετάζονται για τα παιδιά και τους εφήβους. Ο παρακάτω πίνακας
συνοψίζει τις ΑΑΦ που παρατηρούνται σε υψηλότερη κατηγορία
συχνότητας σε παιδιά και εφήβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) σε
σχέση με τον ενήλικο πληθυσμό ή τις ΑΑΦ που δεν έχουν παρατηρηθεί
στον ενήλικο πληθυσμό.
Σελίδα 31 από 50
Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά και εφήβους που
έχουν συσχετισθεί με θεραπεία quetiapine και παρουσιάζονται με
υψηλότερη συχνότητα σε σχέση με τους ενήλικες, ή δεν
διαπιστώθηκαν στον πληθυσμό των ενηλίκων
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών ταξινομούνται
σύμφωνα με τα ακόλουθα: Πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100,
<1/10), όχι συχνές (>1/1.000,<1/100), σπάνιες (>1/10.000,
<1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Κατηγορία
Οργανικού
Συστήματος
Πολύ Συχνές
Συχνές
Διαταραχές του
ενδοκρινικού
συστήματος
Αυξήσεις της
προλακτίνης
1
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Αυξημένη όρεξη
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Εξωπυραμιδικά
συμπτώματα
3, 4
Συγκοπή
Αγγειακές διαταραχές
Αυξήσεις της
αρτηριακής πίεσης
2
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Ρινίτιδα
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Έμετος
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Ευερεθιστότητα
3
(1) Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς ηλικίας <18 ετών): >20 μg/L
(>869,56 pmol/L) για άνδρες, >26 μg/L (>1.130,428 pmol/L) για
γυναίκες, οποιαδήποτε στιγμή. Λιγότεροι από 1% των ασθενών
παρουσίασαν αύξηση σε επίπεδο προλακτίνης >100 μg/L.
(2) Με βάση τις μετατοπίσεις πάνω από κλινικά σημαντικούς ουδούς
(προσαρμοσμένους από τα κριτήρια των Εθνικών Ινστιτούτων
Υγείας) ή τις αυξήσεις >20mmHg για τη συστολική ή >10 mmHg για
τη διαστολική αρτηριακή πίεση οποιαδήποτε στιγμή σε δύο μελέτες
οξείας φάσης (3-6 εβδομάδες) ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε
παιδιά και εφήβους.
(3) Σημείωση: Η συχνότητα είναι σε συμφωνία με αυτή που
παρατηρήθηκε σε ενήλικες, αλλά η ευερεθιστότητα ενδέχεται να
συσχετίζεται με διαφορετικές κλινικές επιπτώσεις σε παιδιά και
εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες.
(4) Βλ. Παράγραφο 5.1
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
Σελίδα 32 από 50
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη διεύθυνση:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Σελίδα 33 από 50
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Γενικά, τα σημεία και συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν εκείνα που
προκύπτουν από την επίταση των γνωστών φαρμακολογικών δράσεων
της δραστικής ουσίας, δηλαδή λήθαργος και καταστολή, ταχυκαρδία
υπόταση και αντιχολινεργικές επιδράσεις.
Η υπερδοσολογία θα μπορούσε να οδηγήσει σε παράταση του
διαστήματος QT, σπασμοί, επιληπτική κατάσταση, ραβδομυόλυση,
αναπνευστική καταστολή, κατακράτηση ούρων, σύγχυση, παραλήρημα
ή/και υπερδιέγερση, κώμα και θάνατο.
Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα βαριά καρδιαγγειακή νόσο ενδέχεται να
διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο από την επίδραση της υπερδοσολογίας.
(Βλ. Παράγραφο 4.4 Ορθοστατική Υπόταση).
Αντιμετώπιση υπερδοσολογίας
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την κουετιαπίνη. Σε περιπτώσεις
σοβαρών σημείων, θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα εμπλοκής
πολλών φαρμάκων και συνιστώνται διαδικασίες εντατικής περίθαλψης,
συμπεριλαμβανομένης της επίτευξης και διατήρησης ανοιχτών των
αεραγωγών, της εξασφάλισης επαρκούς οξυγόνωσης και αερισμού, και
της παρακολούθησης και υποστήριξης του καρδιαγγειακού συστήματος.
Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, οι ασθενείς με παραλήρημα και
διέγερση και αδιαμφισβήτητο αντιχολινεργικό σύνδρομο μπορούν να
αντιμετωπισθούν με 1-2 mg φυσοστιγμίνης (υπό συνεχή παρακολούθηση
μέσω ΗΚΓ). Δεν συνιστάται ως πάγια θεραπεία, λόγω πιθανής αρνητικής
επίδρασης της φυσοστιγμίνης στην καρδιακή αγωγιμότητα. Η
φυσοστιγμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν δεν υπάρχουν παρεκκλίσεις
στο ΗΚΓ. Μη χρησιμοποιείτε τη φυσοστιγμίνη σε περίπτωση δυσρυθμιών,
οποιαδήποτε μορφή καρδιακού αποκλεισμού ή διεύρυνση του
συμπλέγματος QRS.
Παρόλο που δεν έχει διερευνηθεί η επίδραση από την παρεμπόδιση
απορρόφησης του φαρμάκου σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να
εξετασθεί το ενδεχόμενο πραγματοποίησης γαστρικής πλύσης σε σοβαρή
δηλητηρίαση και αν είναι δυνατόν να πραγματοποιηθεί εντός μίας ώρας
από την κατάποση. Πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση ενεργού άνθρακα.
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη, η ανθεκτική υπόταση θα
πρέπει να αντιμετωπίζεται με τη λήψη κατάλληλων μέτρων, όπως με
ενδοφλέβια υγρά ή/και συμπαθητικομιμητικούς παράγοντες. Η χρήση
επινεφρίνης και ντοπαμίνης θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς η διέγερση
των βήτα υποδοχέων μπορεί να επιδεινώσει την υπόταση στο πλαίσιο του
επαγόμενου από την κουετιαπίνη, αποκλεισμού των α υποδοχέων.
Θα πρέπει να συνεχίζεται η στενή ιατρική επίβλεψη και η
παρακολούθηση μέχρι να αναρρώσει ο ασθενής.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Σελίδα 34 από 50
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωτικά , διαζεπίνες,
οξαζεπίνες, θειαζεπίνες
Κωδικός ATC: N05A H04
Σελίδα 35 από 50
Μηχανισμός δράσης
Η κουετιαπίνη είναι ένας άτυπος αντιψυχωτικός παράγοντας. Η
κουετιαπίνη και ο δραστικός ανθρώπινος μεταβολίτης στο πλάσμα,
νορκουετιαπίνη αλληλεπιδρούν με ευρύ φάσμα υποδοχέων
νευροδιαβιβαστών. Η κουετιαπίνη και η νορκουετιαπίνη εμφανίζουν
συγγένεια για τους υποδοχείς σεροτονίνης (5HT
2
) και ντοπαμίνης D1 και
D2 στον εγκέφαλο. Αυτός ο συνδυασμός ανταγωνισμού υποδοχέων με
υψηλότερη εκλεκτικότητα για την 5HT
2
σε σχέση με τους D2 υποδοχείς
θεωρείται ότι συμβάλλει στις κλινικές αντιψυχωτικές ιδιότητες και στην
χαμηλή προδιάθεση εμφάνισης εξωπυραμιδικών ανεπιθύμητων ενεργειών
(ΕΠΣ) των δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε
σύγκριση με τα κλασσικά αντιψυχωτικά . H κουετιαπίνη και η
νορκουετιαπίνη δεν εμφανίζουν αξιοσημείωτη συγγένεια προς τους
υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών, αλλά υψηλή συγγένεια προς τους
ισταμινικούς και τους α
1
αδρενεργικούς υποδοχείς, μέτρια συγγένεια
προς τους α
2
αδρενεργικούς υποδοχείς. Η κουετιαπίνη έχει επίσης
χαμηλή έως καθόλου συγγένεια προς τους μουσκαρινικούς υποδοχείς
ενώ η νορκουετιαπίνη έχει μέτρια έως υψηλή συγγένεια σε πολλούς
μουσκαρινικούς υποδοχείς, κάτι που μπορεί να εξηγεί τις
αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) δράσεις. Η αναστολή του μεταφορέα
της νορεπινεφρίνης (ΝΕΤ) και η μερική αγωνιστική δράση στις θέσεις
5ΗΤ1Α από τη νορκουετιαπίνη, μπορεί να συνεισφέρουν στη θεραπευτική
αποτελεσματικότητα του δισκίου κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης ως αντικαταθλιπτικού.
Φαρμακοδυναμικές δράσεις
Η κουετιαπίνη είναι δραστική σε δοκιμασίες ελέγχου για αντιψυχωτική
δράση, όπως στην εξαρτημένη αποφυγή. Αναστέλλει επίσης τη δράση των
ντοπαμινεργικών αγωνιστών, η οποία μετράται είτε συμπεριφορικά είτε
ηλεκτροφυσιολογικά και αυξάνει τις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών
ντοπαμίνης, ενός νευροχημικού δείκτη αποκλεισμού των υποδοχέων D2.
Σε προκλινικές δοκιμασίες που είναι προγνωστικές ΕΠΣ, η κουετιαπίνη
δεν μοιάζει με τα τυπικά αντιψυχωτικά και έχει άτυπο προφίλ. Η
κουετιαπίνη δεν προκαλεί υπερευαισθησία των υποδοχέων ντοπαμίνης D
2
μετά από χρόνια χορήγηση. Η κουετιαπίνη προκαλεί μόνον ασθενή
ναρκοληψία σε δραστικές δόσεις αποκλεισμού υποδοχέων ντοπαμίνης D
2
.
Η κουετιαπίνη εμφανίζει εκλεκτικότητα για το μεταιχμιακό σύστημα
προκαλώντας αποκλεισμό της εκπόλωσης των μεσομεταιχμιακών αλλά
όχι των μελανοραβδωτών νευρώνων που περιέχουν ντοπαμίνη μετά από
χρόνια χορήγηση. Η κουετιαπίνη εκδηλώνει ελάχιστη δυστονική δράση
σε πιθήκους Cebus που είχαν ευαισθητοποιηθεί στην αλοπεριδόλη ή που
δεν είχαν λάβει φάρμακο, μετά από οξεία και χρόνια χορήγηση (Βλ.
Παράγραφο 4.8).
Κλινική αποτελεσματικότητα
Σχιζοφρένεια
Η αποτελεσματικότητα των δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης στη θεραπεία της σχιζοφρένειας καταδείχθηκε σε μία
δοκιμή με έλεγχο εικονικού φαρμάκου διάρκειας 6 εβδομάδων, σε
ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια DSM-IV για τη σχιζοφρένεια και σε
μία μελέτη, με έλεγχο με δραστική ουσία, μετάβασης από δισκία
κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης σε δισκία κουετιαπίνης
Σελίδα 36 από 50
παρατεταμένης αποδέσμευσης, σε κλινικά σταθερούς εξωτερικούς
ασθενείς με σχιζοφρένεια.
Η κύρια μεταβλητή έκβασης στη δοκιμή με έλεγχο εικονικού φαρμάκου
ήταν η μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση έως την τελική αξιολόγηση
στη συνολική βαθμολογία PANSS. Τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης 400 mg/ημέρα, 600 mg/ημέρα και 800 mg/ημέρα
συσχετίστηκαν με στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στα ψυχωσικά
συμπτώματα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ο βαθμός της
επίδρασης των δόσεων 600 mg και 800 mg ήταν μεγαλύτερος από αυτόν
της δόσης 400 mg.
Σελίδα 37 από 50
Στη μελέτη μετάβασης με έλεγχο με δραστικό φάρμακο, διάρκειας 6
εβδομάδων, η κύρια μεταβλητή έκβασης ήταν το ποσοστό ασθενών που
εμφάνισαν έλλειψη αποτελεσματικότητας, δηλαδή, που διέκοψαν τη
θεραπεία της μελέτης λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας ή των οποίων
η συνολική βαθμολογία PANSS αυξήθηκε κατά 20% ή περισσότερο από
την τυχαιοποίηση σε οποιαδήποτε επίσκεψη. Σε ασθενείς που έχουν
σταθεροποιηθεί με δισκία κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης 400 mg
έως 800 mg, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε όταν οι ασθενείς
μετέβησαν σε ισοδύναμη ημερήσια δόση δισκίων κουετιαπίνης
παρατεταμένης αποδέσμευσης, χορηγούμενων μία φορά την ημέρα.
Σε μια μακροπρόθεσμη μελέτη σε σταθερούς σχιζοφρενικούς ασθενείς
που είχαν παραμείνει σε λήψη δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης επί 16 εβδομάδες, το δισκίο κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης ήταν πιο αποτελεσματικό από το εικονικό φάρμακο στην
πρόληψη υποτροπών. Οι εκτιμώμενοι κίνδυνοι υποτροπής μετά από
θεραπείες 6 μηνών ήταν 14,3% για την ομάδα θεραπείας με δισκία
κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε σύγκριση με 68,2% για το
εικονικό φάρμακο. Η μέση δόση ήταν 669 mg. Δεν υπήρξαν επιπλέον
ευρήματα ασφάλειας που να συσχετίζονταν με τη θεραπεία με δισκία
κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης για έως και 9 μήνες
(διάμεσος χρόνος 7 μήνες). Συγκεκριμένα, οι αναφορές ανεπιθύμητων
συμβάντων που σχετίζονταν με ΕΠΣ και αύξηση βάρους δεν αυξήθηκαν
με την πιο μακροπρόθεσμη θεραπεία με δισκία κουετιαπίνης
παρατεταμένης αποδέσμευσης.
Διπολική διαταραχή
Στη θεραπεία μέτριων έως βαριάς μορφής μανιακών επεισοδίων, η
κουετιαπίνη εμφάνισε ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σχέση με το
εικονικό φάρμακο στη μείωση των μανιακών συμπτωμάτων στις 3 και 12
εβδομάδες, σε δύο δοκιμές μονοθεραπείας. Η αποτελεσματικότητα των
δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης καταδείχθηκε
περαιτέρω σε σημαντικό βαθμό έναντι του εικονικού φαρμάκου σε μια
επιπλέον μελέτη διάρκειας 3 εβδομάδων. Τα δισκία κουετιαπίνης
παρατεταμένης αποδέσμευσης χορηγήθηκαν σε δόση εύρους 400 έως 800
mg/ημέρα και η μέση δόση ήταν περίπου 600 mg/ημέρα. Τα δεδομένα
σχετικά με την κουετιαπίνη σε συνδυασμό με βαλπροϊκό νάτριο ή λίθιο
σε οξέα, μέτριας έως βαριάς μορφής μανιακά επεισόδια στις 3 και 6
εβδομάδες είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συνδυασμού ήταν
καλά ανεκτή. Τα δεδομένα έδειξαν προσθετική επίδραση την εβδομάδα 3.
Μια δεύτερη μελέτη δεν κατέδειξε προσθετική επίδραση την εβδομάδα 6.
Σε μια κλινική δοκιμή, σε ασθενείς με καταθλιπτικά επεισόδια σε
διπολική διαταραχή I ή II, τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης σε δόση 300 mg/ημέρα έδειξαν ανώτερη
αποτελεσματικότητα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στη μείωση της
συνολικής βαθμολογίας MADRS.
Σε 4 επιπλέον κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη, διάρκειας 8 εβδομάδων,
σε ασθενείς με μέτριας έως βαριάς μορφής καταθλιπτικά επεισόδια σε
διπολική διαταραχή Ι ή ΙΙ, τα δισκία κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης
300 mg και 600 mg ήταν σημαντικά ανώτερα σε σχέση με ασθενείς που
έλαβαν εικονικό φάρμακο, ως προς τα σχετικά μέτρα έκβασης: μέση
βελτίωση στο MADRS και στην ανταπόκριση, η οποία ορίζεται ως
Σελίδα 38 από 50
τουλάχιστον 50% βελτίωση στη συνολική βαθμολογία MADRS σε σχέση
με την αρχική αξιολόγηση. Δεν υπήρξε διαφορά στον βαθμό της
επίδρασης μεταξύ των ασθενών που έλαβαν δισκία κουετιαπίνης άμεσης
αποδέσμευσης 300 mg και σε εκείνους που έλαβαν δόση 600 mg.
Στη φάση συντήρησης, σε δύο από αυτές τις μελέτες, καταδείχθηκε ότι η
μακροπρόθεσμη θεραπεία ασθενών που ανταποκρίθηκαν σε δισκία
κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης 300 ή 600 mg ήταν αποτελεσματική
σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο όσον αφορά τα
καταθλιπτικά συμπτώματα, αλλά όχι όσον αφορά τα μανιακά
συμπτώματα.
Σελίδα 39 από 50
Σε δύο μελέτες για την πρόληψη υποτροπών στις οποίες αξιολογήθηκε η
κουετιαπίνη σε συνδυασμό με σταθεροποιητικά διάθεσης, σε ασθενείς με
μανιακά, καταθλιπτικά ή μεικτά επεισόδια, ο συνδυασμός με
κουετιαπίνη ήταν ανώτερος από τη μονοθεραπεία με σταθεροποιητικά
διάθεσης στην αύξηση του χρόνου μέχρι την υποτροπή οποιουδήποτε
συμβάντος διάθεσης (μανιακό, μεικτό ή καταθλιπτικό). Η κουετιαπίνη
χορηγήθηκε δύο φορές ημερησίως έως σύνολο δόσης 400 mg έως 800 mg
την ημέρα, ως θεραπεία συνδυασμού με λίθιο ή βαλπροϊκό.
Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων με λίθιο και τα
δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι εικονικού
φαρμάκου και και δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης
σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, η διαφορά στη μέση βελτίωση στη
βαθμολογία YMRS μεταξύ της ομάδας στην οποία προστέθηκε λίθιο και
της ομάδας στην οποία προστέθηκε εικονικό φάρμακο ήταν 2,8 βαθμοί
και η διαφορά στο % των ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση
(ορίζεται ως βελτίωση κατά 50% από την αρχική αξιολόγηση στη
βαθμολογία YMRS ) ήταν 11% (79% στην ομάδα στην οποία προστέθηκε
λίθιο έναντι 68% στην ομάδα στην οποία προστέθηκε εικονικό φάρμακο).
Σε μια μακροπρόθεσμη μελέτη (θεραπεία μέχρι 2 έτη) στην οποία
αξιολογήθηκε η πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς με μανιακά,
καταθλιπτικά ή μεικτά επεισόδια, η κουετιαπίνη ήταν ανώτερη από το
εικονικό φάρμακο στην αύξηση του χρόνου μέχρι την υποτροπή
οποιουδήποτε συμβάντος διάθεσης (μανιακό, μεικτό ή καταθλιπτικό) σε
ασθενείς με διπολική διαταραχή τύπου Ι. Ο αριθμός ασθενών με
συμβάντα διάθεσης ήταν 91 (22,5%) στην ομάδα κουετιαπίνης, 208
(51,5%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και 95 (26,1%) στις ομάδες
θεραπείας με λίθιο, αντίστοιχα. Σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην
κουετιαπίνη, κατά τη σύγκριση της συνεχιζόμενης θεραπείας με
κουετιαπίνη με τη μετάβαση σε λίθιο, τα αποτελέσματα υπέδειξαν ότι η
μετάβαση σε θεραπεία με λίθιο δεν φαίνεται να συσχετίζεται με
αυξημένο χρόνο μέχρι την υποτροπή ενός συμβάντος διάθεσης.
Μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε ΜΚΔ
Σε δύο βραχυπρόθεσμες (διάρκειας 6 εβδομάδων) μελέτες εγγράφηκαν
ασθενείς που είχαν δείξει ανεπαρκή ανταπόκριση σε τουλάχιστον ένα
αντικαταθλιπτικό. Τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης 150 mg και 300 mg/ημέρα, χορηγούμενα ως θεραπεία
προσθήκης σε συνεχιζόμενη αντικαταθλιπτική θεραπεία (αμιτριπτυλίνη,
βουπροπιόνη, σιταλοπράμη, δουλοξετίνη, εσιταλοπράμη, φλουοξετίνη,
παροξετίνη, σερτραλίνη ή βενλαφαξίνη) κατέδειξαν ανωτερότητα σε
σχέση με αντικαταθλιπτική θεραπεία μόνο, στη μείωση των
καταθλιπτικών συμπτωμάτων όπως μετρώνται από τη βελτίωση στη
συνολική βαθμολογία MADRS (μέση αλλαγή LS έναντι εικονικού
φαρμάκου της τάξης των 2-3,3 βαθμών).
Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε ασθενείς με
ΜΚΔ δεν έχει αξιολογηθεί ως θεραπεία προσθήκης. Ωστόσο, η
μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια έχουν αξιολογηθεί σε
ενήλικες ασθενείς ως μονοθεραπεία (βλ. παρακάτω).
Οι ακόλουθες μελέτες διεξήχθηκαν με δισκία κουετιαπίνης
παρατεταμένης αποδέσμευσης ως μονοθεραπεία. Ωστόσο, τα δισκία
Σελίδα 40 από 50
κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ενδείκνυνται μόνο ως
θεραπεία προσθήκης.
Σε τρεις από τέσσερις βραχυπρόθεσμες (έως και 8 εβδομάδες) μελέτες
μονοθεραπείας, σε ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, τα
δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης 50 mg, 150 mg και
300 mg/ημέρα κατέδειξαν ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με
το εικονικό φάρμακο στη μείωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων
όπως μετρώνται από τη βελτίωση στη συνολική βαθμολογία της
κλίμακας εκτίμησης της κατάθλιψης Montgomery-Åsberg (MADRS) (μέση
αλλαγή LS έναντι εικονικού φαρμάκου της τάξης των 2-4 βαθμών).
Σελίδα 41 από 50
Σε μια μελέτη μονοθεραπείας για πρόληψη υποτροπών, οι ασθενείς με
καταθλιπτικά επεισόδια σταθεροποιήθηκαν με ανοικτή θεραπεία με
δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης επί τουλάχιστον 12
εβδομάδες τυχαιοποιήθηκαν είτε σε δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης μία φορά την ημέρα είτε σε εικονικό φάρμακο για έως και
52 εβδομάδες. Η μέση δόση δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης φάσης ήταν 177
mg/ημέρα. Η επίπτωση υποτροπών ήταν 14,2% για τους ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία με δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης
και 34,4% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Σε μια βραχυπρόθεσμη (διάρκειας 9 εβδομάδων) μελέτη με μη ανοϊκούς
ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 66 έως 89 ετών) με μείζονα
καταθλιπτική διαταραχή, τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης τα οποία χορηγήθηκαν σε ευέλικτες δόσεις 50 mg έως 300
mg/ημέρα κατέδειξαν ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σχέση με το
εικονικό φάρμακο στη μείωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων όπως
μετρώνται από τη βελτίωση στη συνολική βαθμολογία MADRS (μέση
αλλαγή LS έναντι εικονικού φαρμάκου -7,54). Σε αυτή τη μελέτη, οι
ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης έλαβαν 50 mg/ημέρα τις ημέρες 1-3, η δόση μπορούσε να
αυξηθεί σε 100 mg/ημέρα την ημέρα 4, 150 mg/ημέρα την ημέρα 8 και έως
και 300 mg/ημέρα ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την
ανεκτικότητα. Η μέση δόση των δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης ήταν 160 mg/ημέρα. Εκτός από την επίπτωση των
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (Βλ. Παράγραφο 4.8 και την παράγραφο
«Κλινική ασφάλεια» παρακάτω) η ανεκτικότητα των δισκίων
κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε δόση μία φορά την ημέρα
σε ηλικιωμένους ασθενείς ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε
σε ενήλικες (ηλικίας 18-65 ετών). Το ποσοστό των τυχαιοποιημένων
ασθενών ηλικίας άνω των 75 ετών ήταν 19%.
Κλινική ασφάλεια:
Σε βραχυπρόθεσμες κλινικές δοκιμές με έλεγχο εικονικού φαρμάκου στη
σχιζοφρένεια και τη διπολική μανία, η συνολική επίπτωση των
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο
(σχιζοφρένεια: 7,8% για την κουετιαπίνη και 8,0% για το εικονικό
φάρμακο, διπολική μανία: 11,2% για την κουετιαπίνη και 11,4% για το
εικονικό φάρμακο). Παρατηρήθηκαν υψηλότερα ποσοστά
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
κουετιαπίνη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εικονικό
φάρμακο σε βραχυπρόθεσμες κλινικές δοκιμές με έλεγχο εικονικού
φαρμάκου σε ΜΚΔ και διπολική κατάθλιψη. Σε βραχυπρόθεσμες δοκιμές
με έλεγχο εικονικού φαρμάκου στη διπολική κατάθλιψη, η συνολική
επίπτωση των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 8,9% για την
κουετιαπίνη σε σύγκριση με 3,8% για το εικονικό φάρμακο. Σε
βραχυπρόθεσμες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας, με έλεγχο εικονικού
φαρμάκου, στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συνολική επίπτωση
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 5,4% για τα δισκία κουετιαπίνης
παρατεταμένης αποδέσμευσης και 3,2% για το εικονικό φάρμακο. Σε μια
βραχυπρόθεσμη κλινική δοκιμή μονοθεραπείας με έλεγχο εικονικού
φαρμάκου σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική
διαταραχή, η συνολική επίπτωση εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν
9,0% για τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης και 2,3%
Σελίδα 42 από 50
για το εικονικό φάρμακο.Τόσο στη διπολική κατάθλιψη όσο και στην
ΜΚΔ, η επίπτωση των μεμονωμένων ανεπιθύμητων συμβάντων (π.χ.
ακαθησία, εξωπυραμιδική διαταραχή, τρόμος, δυσκινησία, δυστονία,
ανησυχία, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα
και μυϊκή ακαμψία) δεν υπερέβη το 4% σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας.
Σε βραχυπρόθεσμες μελέτες, σταθερής δόσης (50 mg/ημέρα έως 800
mg/ημέρα) με έλεγχο εικονικού φαρμάκου (με διάρκεια που κυμαινόταν
από 3 έως 8 εβδομάδες), η μέση αύξηση βάρους για τους ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη κυμαίνονταν από 0,8 kg για ημερήσια
δόση 50 mg έως 1,4 kg για ημερήσια δόση 600 mg (με χαμηλότερη αύξηση
για την ημερήσια δόση 800 mg), σε σύγκριση με 0,2 kg για τους ασθενείς
που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των ασθενών που
έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη οι οποίοι παρουσίασαν αύξηση του
σωματικού τους βάρος κατά 7% κυμαινόταν από 5,3% για ημερήσια
δόση 50 mg έως 15,5% για ημερήσια δόση 400 mg (με χαμηλότερη αύξηση
για τις ημερήσιες δόσεις 600 και 800 mg), σε σύγκριση με 3,7% για τους
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Μία τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων με λίθιο και τα
δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι εικονικού
φαρμάκου και δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε
ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία υπέδειξε ότι ο συνδυασμός δισκίων
κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης με λίθιο προκάλεσε
περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (63% έναντι 48% για τα δισκία
κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συνδυασμό με εικονικό
φάρμακο). Τα αποτελέσματα ασφάλειας κατέδειξαν υψηλότερη επίπτωση
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, τα οποία αναφέρθηκαν στο 16,8% των
ασθενών στην ομάδα στην οποία προστέθηκε λίθιο και στο 6,6% των
ασθενών στην ομάδα στην οποία προστέθηκε εικονικό φάρμακο, η
πλειονότητα των οποίων περιελάμβανε τρόμο, ο οποίος αναφέρθηκε στο
15,6% των ασθενών στην ομάδα στην οποία προστέθηκε λίθιο και στο
4,9% των ασθενών στην ομάδα στην οποία προστέθηκε εικονικό
φάρμακο. Η επίπτωση της υπνηλίας ήταν μεγαλύτερη για την ομάδα
προσθήκης λιθίου στη λήψη δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης (12,7%) σε σύγκριση με την ομάδα προσθήκης εικονικού
φαρμάκου στη λήψη δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης
(5,5%). Επιπλέον, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία
στην ομάδα προσθήκης λιθίου (8,0%) παρουσίασε αύξηση του σωματικού
βάρους (7%) στο τέλος της θεραπείας σε σύγκριση με τους ασθενείς της
ομάδας προσθήκης εικονικού φαρμάκου (4,7%).
Οι πιο μακροπρόθεσμες δοκιμές πρόληψης υποτροπών είχαν μια ανοικτή
περίοδο (με διάρκεια που κυμαινόταν από 4 έως 36 εβδομάδες) κατά τη
διάρκεια της οποίας οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη,
ακολουθούμενη από τυχαιοποιημένη περίοδο διακοπής κατά τη διάρκεια
της οποίας οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κουετιαπίνη ή εικονικό
φάρμακο. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε κουετιαπίνη, η
μέση αύξηση βάρους κατά τη διάρκεια της ανοικτής περιόδου ήταν 2,56
kg και μέχρι την εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση
αύξηση βάρους ήταν 3,22 kg, σε σύγκριση με την ανοικτή αρχική περίοδο.
Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, η μέση
αύξηση βάρους κατά τη διάρκεια της ανοικτής περιόδου ήταν 2,39 kg και
Σελίδα 43 από 50
μέχρι την εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση αύξηση
βάρους ήταν 0,89 kg, σε σύγκριση με την ανοικτή αρχική περίοδο.
Σε μελέτες με έλεγχο εικονικού φαρμάκου σε ηλικιωμένους ασθενείς με
ψύχωση που σχετίζεται με άνοια, η επίπτωση αγγειακών εγκεφαλικών
ανεπιθύμητων συμβάντων ανά 100 ασθενείς-έτη δεν ήταν υψηλότερη σε
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη σε σχέση με ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Σε όλες τις βραχυχρόνιες δοκιμές μονοθεραπείας με έλεγχο εικονικού
φαρμάκου σε ασθενείς με αρχικό αριθμό ουδετερόφιλων 1,5 X 10
9
/L, η
επίπτωση τουλάχιστον μίας εμφάνισης μετατόπισης σε αριθμό
ουδετερόφιλων < 1,5 X 10
9
/L ήταν 1,9% σε ασθενείς που έλαβαν
θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με 1,5% σε ασθενείς που έλαβαν
θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση των μετατοπίσεων σε τιμές
>0,5 - <1,0 X 10
9
/L σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη
ήταν η ίδια (0,2%) με εκείνη των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με
εικονικό φάρμακο. Σε όλες τις κλινικές δοκιμές (με έλεγχο εικονικού
φαρμάκου, ανοικτές, με δραστική συγκριτική ουσία) σε ασθενείς με
αρχικό αριθμό ουδετερόφιλων 1,5 X 10
9
/L), η επίπτωση τουλάχιστον
μίας εμφάνισης μετατόπισης σε αριθμό ουδετερόφιλων <1,5 X 10
9
/L ήταν
2,9% και σε <0,5 X 10
9
/L ήταν 0,21% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία
με κουετιαπίνη.
Η θεραπεία με κουετιαπίνη συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις
στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών. Οι επιπτώσεις των μεταβολών
της TSH ήταν 3,2% για την κουετιαπίνη έναντι 2,7% για το εικονικό
φάρμακο. Η εμφάνιση αντίστροφων, δυνητικά κλινικά σημαντικών
μεταβολών της T
3
ή της T
4
και της TSH σε αυτές τις δοκιμές ήταν σπάνια
και οι παρατηρούμενες αλλαγές στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών
δεν συσχετίστηκαν με κλινικά συμπτωματικό υποθυρεοειδισμό. Η
μείωση της ολικής και της ελεύθερης T
4
ήταν μέγιστη εντός των πρώτων
έξι εβδομάδων θεραπείας με κουετιαπίνη, χωρίς περαιτέρω μείωση κατά
τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Στα 2/3 όλων των
περιπτώσεων περίπου, η διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη
συσχετίστηκε με αντιστροφή των επιδράσεων στην ολική και ελεύθερη
T
4
, ανεξάρτητα από τη διάρκεια της θεραπείας.
Καταρράκτης/Θολερότητα φακού
Σε μα κλινική δοκιμή για την αξιολόγηση της πιθανότητας δημιουργίας
καταρράκτη λόγω της κουετιαπίνης (200-800 mg/ημέρα) έναντι της
ρισπεριδόνης (2-8 mg/ημέρα) σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ή
σχιζοσυναισθηματική διαταραχή, το ποσοστό των ασθενών με αυξημένο
βαθμό θολερότητας του φακού δεν ήταν υψηλότερο με την κουετιαπίνη
(4%) σε σύγκριση με τη ρισπεριδόνη (10%), για ασθενείς με τουλάχιστον
21 μήνες έκθεσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της κουετιαπίνης μελετήθηκε σε
μια μελέτη με έλεγχο εικονικού φαρμάκου διάρκειας 3 εβδομάδων για τη
θεραπεία της μανίας (n= 284 ασθενείς από τις Η.Π.Α., ηλικίας 10-17
ετών). Περίπου 45% του πληθυσμού των ασθενών είχαν επιπλέον
διάγνωση διαταραχής ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητας.
Σελίδα 44 από 50
Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε μια μελέτη με έλεγχο εικονικού φαρμάκου
διάρκειας 6 εβδομάδων για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας (n = 222
ασθενείς, ηλικίας 13-17 ετών). Και στις δύο μελέτες, αποκλείστηκαν οι
ασθενείς με γνωστή έλλειψη ανταπόκρισης στην κουετιαπίνη. Η
θεραπεία με κουετιαπίνη άρχισε σε δόση 50 mg/ημέρα και την ημέρα 2
αυξήθηκε σε 100 mg/ημέρα. Ακολούθως η δόση τιτλοποιήθηκε σε δόση-
στόχο (μανία 400-600 mg/ημέρα, σχιζοφρένεια 400-800 mg/ημέρα) με
χρήση βημάτων των 100 mg/ημέρα, χορηγούμενη δύο ή τρεις φορές την
ημέρα.
Στη μελέτη για τη μανία, η διαφορά στη μέση αλλαγή LS ως προς την
αρχική αξιολόγηση στη συνολική βαθμολογία YMRS (δραστική ουσία
μείον εικονικό φάρμακο) ήταν –5,21 για το δισκίο κουετιαπίνης 400
mg/ημέρα και –6,56 για το δισκίο κουετιαπίνης 600 mg/ημέρα. Τα
ποσοστά των ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση (βελτίωση YMRS
κατά 50%) ήταν 64% για το δισκίο κουετιαπίνης 400 mg/ημέρα, 58%
για 600 mg/ημέρα και 37% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου.
Στη μελέτη για τη σχιζοφρένεια, η διαφορά στη μέση αλλαγή LS ως προς
την αρχική αξιολόγηση στη συνολική βαθμολογία PANSS (δραστική
ουσία μείον εικονικό φάρμακο) ήταν -8,16 για το δισκίο κουετιαπίνης
400 mg/ημέρα και -9,29 για το δισκίο κουετιαπίνης 800 mg/ημέρα. Ούτε
το σχήμα χαμηλής δόσης (400 mg/ημέρα) ούτε το σχήμα υψηλής δόσης
(800 mg/ημέρα) κουετιαπίνης δεν ήταν ανώτερο από το εικονικό
φάρμακο όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν
ανταπόκριση, η οποία ορίζεται ως μείωση 30% ως προς την αρχική
αξιολόγηση στη συνολική βαθμολογία PANSS. Τόσο στη μανία όσο και
στη σχιζοφρένεια, οι υψηλότερες δόσεις κατέληξαν σε αριθμητικά
χαμηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης.
Σε μια τρίτη βραχυπρόθεσμη δοκιμή μονοθεραπείας με έλεγχο εικονικού
φαρμάκου για δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης σε παιδιά και
εφήβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) με διπολική κατάθλιψη, δεν
καταδείχθηκε αποτελεσματικότητα.
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη διατήρηση της επίδρασης ή της
πρόληψης υποτροπής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.
Κλινική ασφάλεια
Στις βραχυπρόθεσμες παιδιατρικές δοκιμές με την κουετιαπίνη που
περιγράφηκαν παραπάνω, τα ποσοστά ΕΠΣ στο σκέλος δραστικής
θεραπείας έναντι του σκέλους εικονικού φαρμάκου ήταν 12,9% έναντι
5,3% στη δοκιμή για τη σχιζοφρένεια, 3,6% έναντι 1,1% στη δοκιμή για
τη διπολική μανία και 1,1% έναντι 0% στη δοκιμή για τη διπολική
κατάθλιψη. Τα ποσοστά αύξησης σωματικού βάρους ≥ 7% του αρχικού
σωματικού βάρους στο σκέλος δραστικής θεραπείας έναντι του σκέλος
εικονικού φαρμάκου ήταν 17% έναντι
2,5% σε δοκιμές σχιζοφρένειας
και διπολικής μανίας, και 13,7% έναντι 6,8% στη δοκιμή διπολικής
κατάθλιψης. Τα ποσοστά συμβάντων που σχετίζονταν με αυτοκτονία στο
σκέλος δραστικής θεραπείας έναντι του σκέλος εικονικού φαρμάκου
ήταν 1,4% έναντι 1,3% στη δοκιμή σχιζοφρένειας, 1,0% έναντι 0% στη
δοκιμή διπολικής μανίας και 1,1% έναντι 0% στη δοκιμή διπολικής
κατάθλιψης. Κατά τη διάρκεια μιας εκτεταμένης φάσης παρακολούθησης
μετά τη θεραπεία στη δοκιμή διπολικής κατάθλιψης, παρουσιάστηκαν
Σελίδα 45 από 50
δύο ακόμη συμβάντα που σχετίζονταν με αυτοκτονία σε δύο ασθενείς.
Ένας από αυτούς τους ασθενείς λάμβανε κουετιαπίνη κατά το χρόνο
εμφάνισης του συμβάντος.
Μακροπρόθεσμη ασφάλεια
Μια ανοικτή επέκταση διάρκειας 26 εβδομάδων στις βραχείες δοκιμές
(n= 380 ασθενείς), με κουετιαπίνη χορηγούμενη σε ευέλικτες δόσεις 400-
800 mg/ημέρα, παρείχε επιπλέον δεδομένα ασφάλειας. Αναφέρθηκαν
αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση σε παιδιά και εφήβους και αυξημένη
όρεξη, εξωπυραμιδικά συμπτώματα και αυξήσεις της προλακτίνης στον
ορό με υψηλότερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους παρά σε ενήλικες
ασθενείς (Βλ. Παράγραφο 4.4 και 4.8). Όσον αφορά την αύξηση του
σωματικού βάρους, κατά την προσαρμογή για τη φυσιολογική ανάπτυξη
μακροπρόθεσμα, χρησιμοποιήθηκε ως μέτρο κλινικά σημαντικής αλλαγής
η αύξηση κατά τουλάχιστον 0,5 τυπικής απόκλισης, ως προς την αρχική
αξιολόγηση, στο δείκτη μάζας σώματος (BMI). Το 18,3% των ασθενών
που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη για 26 εβδομάδες τουλάχιστον
πληρούσαν αυτό το κριτήριο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η κουετιαπίνη απορροφάται καλά μετά τη χορήγηση από του στόματος.
Η κουετιαπίνη σε δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης επιτυγχάνει
μέγιστες συγκεντρώσεις κουετιαπίνης και νορκουετιαπίνης στο πλάσμα
σε περίπου 6 ώρες μετά τη χορήγηση (Tmax). Οι μέγιστες γραμμομοριακές
συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του δραστικού μεταβολίτη
νορκουετιαπίνη είναι 35% εκείνων που παρατηρούνται για την
κουετιαπίνη.
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης και της νορκουετιαπίνης είναι
γραμμική και ανάλογη με τη δόση για δόσεις έως και 800 mg,
χορηγούμενες μία φορά την ημέρα. Όταν η κουετιαπίνη σε δισκία
παρατεταμένης αποδέσμευσης, χορηγούμενη μία φορά την ημέρα,
συγκρίνεται με την ίδια συνολική ημερήσια δόση φουμαρικής
κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης (δισκίο κουετιαπίνης άμεσης
αποδέσμευσης), χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα, το εμβαδόν κάτω από
την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου (AUC) είναι ισοδύναμο,
αλλά η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) είναι κατά 13%
χαμηλότερη στη σταθερή κατάσταση. Όταν τα δισκίο κουετιαπίνης
παρατεταμένης αποδέσμευσης συγκρίνονται με την κουετιαπίνη άμεσης
αποδέσμευσης, το AUC του μεταβολίτη νορκουετιαπίνη είναι 18%
χαμηλότερο.
Σε μια μελέτη που εξετάστηκαν οι επιδράσεις της τροφής στη
βιοδιαθεσιμότητα της κουετιαπίνης, ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά
βρέθηκε ότι προκαλεί στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στην Cmax και το
AUC του της κουετιαπίνης σε δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης,
περίπου 50% και 20%, αντίστοιχα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η
επίδραση ενός γεύματος πλούσιου σε λιπαρά στο ιδιοσκεύασμα
ενδέχεται να είναι μεγαλύτερη. Συγκριτικά, ένα ελαφρύ γεύμα δεν είχε
σημαντική επίδραση στη Cmax ή το AUC της κουετιαπίνης. Συνιστάται η
λήψη Matepil δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης μία φορά την ημέρα
χωρίς τροφή.
Σελίδα 46 από 50
Κατανομή
Η κουετιαπίνη δεσμεύεται κατά περίπου 83% σε πρωτεΐνες του
πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός
Η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ, με τη μητρική ουσία
να αντιστοιχεί σε λιγότερο από 5% του αμετάβλητου υλικού που
σχετίζεται με το φάρμακο στα ούρα ή τα κόπρανα, μετά τη χορήγηση
ραδιοσημασμένης κουετιαπίνης.
In
vitro
έρευνες τεκμηρίωσαν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που
είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της κουετιαπίνης που
διαμεσολαβείται από το κυτόχρωμα P450. Η νορκουετιαπίνη
σχηματίζεται κυρίως και αποβάλλεται μέσω του CYP3A4.
Η κουετιαπίνη και αρκετοί από τους μεταβολίτες της
(συμπεριλαμβανομένης της νορκουετιαπίνης) βρέθηκε ότι είναι ασθενείς
αναστολείς της δραστικότητας του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 1A2,
2C9, 2C19, 2D6 και 3A4 in vitro. Η in vitro αναστολή CYP παρατηρείται
μόνο σε συγκεντρώσεις περίπου 5 έως 50 φορές υψηλότερες από εκείνες
που παρατηρούνται σε εύρος δόσης 300 έως 800 mg/ημέρα σε ανθρώπους.
Με βάση αυτά τα αποτελέσματα in vitro, είναι απίθανο η συγχορήγηση
κουετιαπίνης με άλλα φάρμακα να οδηγήσει σε κλινικά σημαντική
φαρμακευτική αν