SPC :
CANDESARTAN+HCT/MYLAN TAB (16+12,5)MG/TAB BTx14
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Candesartan + Hydrochlorothiazide/Mylan (16 + 12,5)mg δισκίο
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο Candesartan + Hydrochlorothiazide/Mylan (16 + 12,5)mg mg περιέχει
16 mg candesartan cilexetil και 12,5 mg hydrochlorothiazide.
Έκδοχο με γνωστή δράση
Κάθε δισκίο περιέχει 102,9 mg lactose monohydrate (λακτόζη μονοϋδρική).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο.
Τα δισκία Candesartan + Hydrochlorothiazide/Mylan (16 + 12,5)mg είναι
ροδακινί χρώματος, στικτά, στρογγυλά, αμφίκυρτα και φέρουν το
ανάγλυφο διακριτικό «M» στη μία όψη τους και «CH2» στην άλλη όψη
τους.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Tο Candesartan + Hydrochlorothiazide/Mylan ενδείκνυται για:
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες ασθενείς, όταν η
αρτηριακή πίεση δεν ρυθμίζεται επαρκώς μέσω μονοθεραπείας με
candesartan cilexetil ή με hydrochlorothiazide.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Candesartan + Hydrochlorothiazide/Mylan (16 +
12,5)mg είναι 1 δισκίο μια φορά την ημέρα.
Συνιστάται η τιτλοποίηση της δόσης των επιμέρους συστατικών
(candesartan cilexetil και hydrochlorothiazide). Σε περίπτωση που είναι
κλινικά ενδεικνυόμενο, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο της άμεσης
μετάβασης από τη μονοθεραπεία στο συνδυασμό candesartan
cilexetil/hydrochlorothiazide. Κατά τη μετάβαση από αγωγή με
μονοθεραπεία hydrochlorothiazide, συνιστάται τιτλοποίηση της δόσης
του candesartan cilexetil. Ο συνδυασμός candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide
μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν
2
έχει ρυθμιστεί επαρκώς με μονοθεραπεία candesartan cilexetil ή
hydrochlorothiazide ή με χαμηλότερες δόσεις συνδυασμού candesartan
cilexetil/ hydrochlorothiazide.
Το μεγαλύτερο μέρος της αντιυπερτασικής δράσης επιτυγχάνεται
συνήθως μέσα σε 4 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής.
Ειδικοί πληθυσμοί
Πληθυσμός ηλικιωμένων
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους
ασθενείς.
A
σθενείς με ενδοαγγειακή υποογκαιμία
Στους ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης υπότασης, όπως οι
ασθενείς με πιθανή υποογκαιμία, συνιστάται να ρυθμίζεται ανάλογα η
δόση του candesartan cilexetil (μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης
μιας εναρκτήριας δόσης candesartan cilexetil ίσης με 4 mg για τους ασθενείς
αυτής της κατηγορίας).
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση
κρεατινίνης 30-80 ml/min/1,73 m
2
Επιφάνειας Σώματος (BSA)) συνιστάται
ρύθμιση της δόσης.
Ο συνδυασμός candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide αντενδείκνυται σε
ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση
κρεατινίνης < 30 ml/min/1,73 m
2
BSA) (βλ. παράγραφο 4.3).
Ηπατική δυσλειτουργία
Συνιστάται τιτλοποίηση της δόσης του candesartan cilexetil σε ασθενείς με
ήπια έως μέτρια χρόνια ηπατική νόσο.
Ο συνδυασμός candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide αντενδείκνυται σε
ασθενείς με σοβαρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία και/ή χολόσταση
(βλ. παράγραφο 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του
συνδυασμού candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide σε παιδιά ηλικίας
κάτω των 18 ετών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Το Candesartan + Hydrochlorothiazide/Mylan μπορεί να λαμβάνεται με ή
χωρίς τροφή.
Η βιοδιαθεσιμότητα του candesartan δεν επηρεάζεται από την τροφή.
Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ
hydrochlorothiazide και τροφής.
4.3 Αντενδείξεις
3
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε δραστικές ουσίες που είναι
παράγωγα σουλφοναμίδων. Η hydrochlorothiazide είναι μία δραστική
ουσία που είναι παράγωγο σουλφοναμίδων.
Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min/1,73 m
2
BSA).
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και/ή χολόσταση.
Ανθεκτική στη θεραπεία υποκαλιαιμία και υπερασβεστιαιμία.
Ουρική αρθρίτιδα.
Η ταυτόχρονη χρήση του Candesartan + Hydrochlorothiazide/Mylan
με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς
με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <
60 ml/min/1,73 m
2
) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτ
a
σίνης-
αλδοστερόνης (RAΑS)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ,
αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει
τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής
λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας).
Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAΑS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης
αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή
αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη,
αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και
με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των
ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ
δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική
νεφροπάθεια.
Νεφρική δυσλειτουργία
Όπως και με άλλους παράγοντες που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, μπορεί να αναμένονται μεταβολές της
νεφρικής λειτουργίας σε ευαίσθητους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
το συνδυασμό candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide (βλέπε
παράγραφο 4.3).
Μεταμόσχευση νεφρού
Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χορήγηση του συνδυασμού
candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί
πρόσφατα σε μεταμόσχευση νεφρού.
Στένωση νεφρικής αρτηρίας
4
Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, συμπεριλαμβανομένων ανταγωνιστών των
υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs), μπορεί να αυξήσουν την ουρία
του αίματος και την κρεατινίνη του ορού σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη
στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή με στένωση της αρτηρίας μονήρους
νεφρού.
Mειωμένος ενδοαγγειακός όγκος
Συμπτωματική υπόταση, μπορεί να εμφανισθεί σε ασθενείς με μειωμένο
ενδοαγγειακό όγκο και/ή μείωση νατρίου, όπως έχει περιγραφεί για άλλα
φάρμακα που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης.
Για το λόγο αυτό, η χρήση του συνδυασμού candesartan
cilexetil/hydrochlorothiazide δε συνιστάται μέχρι να διορθωθεί αυτή η
κατάσταση.
Αναισθησία και χειρουργικές επεμβάσεις
Κατά τη διάρκεια αναισθησίας και χειρουργικής επέμβασης σε ασθενείς
που λαμβάνουν αγωγή με ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ
μπορεί να εμφανιστεί υπόταση λόγω αποκλεισμού του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτασίνης. Πολύ σπάνια, η υπόταση μπορεί να είναι τόσο
σοβαρή ώστε να δικαιολογεί τη χρήση ενδοφλέβιων υγρών και/ή
αγγειοσυσταλτικών.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με
ελαττωμένη ηπατική λειτουργία ή εξελισσόμενη ηπατική νόσο, καθώς
μικρές μεταβολές στην ισορροπία των υγρών και των ηλεκτρολυτών
μπορούν να προκαλέσουν ηπατικό κώμα. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία
με το συνδυασμό candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide σε ασθενείς με
ηπατική δυσλειτουργία.
Στένωση της αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας (αποφρακτική
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια)
Όπως ισχύει με άλλα αγγειοδιασταλτικά, συνιστάται ειδική προσοχή για
τους ασθενείς που πάσχουν από αιμοδυναμικά σχετιζόμενη στένωση της
αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας ή από αποφρακτική υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια.
Πρωτογενής υπεραλδοστερονισμός
Ασθενείς με πρωτογενή υπεραλδοστερονισμό γενικά δεν θα
ανταποκριθούν σε αντιϋπερτασικούς παράγοντες που δρουν με αναστολή
του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Ως εκ τούτου, δεν
συνιστάται η χρήση του συνδυασμού candesartan
cilexetil/hydrochlorothiazide σε αυτό τον πληθυσμό.
Διαταραχή της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών
Πρέπει να γίνεται περιοδικά, σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα,
καθορισμός των ηλεκτρολυτών του ορού.
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της hydrochlorothiazide, μπορεί να
προκαλέσουν διαταραχή της ισορροπίας των υγρών ή των ηλεκτρολυτών
(υπερασβεστιαιμία, υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, υπομαγνησιαιμία και
υποχλωραιμική αλκάλωση).
5
Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να μειώσουν την απέκκριση του
ασβεστίου με τα ούρα και μπορεί να προκαλέσουν διαλείπουσες και
ήπιες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις ασβεστίου στον ορό.
Η έντονη υπερασβεστιαιμία μπορεί να είναι σημείο λανθάνοντος
υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν τη
διενέργεια εξετάσεων για τη λειτουργία των παραθυρεοειδών αδένων.
Η hydrochlorothiazide προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση της απέκκρισης
του καλίου στα ούρα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υποκαλιαιμία. Αυτή
η δράση της hydrochlorothiazide φαίνεται να είναι λιγότερο εμφανής
όταν συνδυάζεται με candesartan cilexetil. Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας μπορεί
να αυξηθεί σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, σε ασθενείς με έντονη
διούρηση, σε ασθενείς με ανεπαρκή από του στόματος λήψη
ηλεκτρολυτών και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με
κορτικοστεροειδή ή φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορμόνη (ACTH).
Η θεραπεία με candesartan cilexetil μπορεί να προκαλέσει υπερκαλιαιμία,
ιδιαίτερα παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας και/ή νεφρικής
δυσλειτουργίας. Η συγχορήγηση candesartan cilexetil /hydrochlorothiazide με
αναστολείς ΜΕΑ, αλισκιρένης, καλιοπροστατευτικά διουρητικά,
συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα μαγειρικού άλατος ή άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου
στον ορό (π.χ. νατριούχος ηπαρίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του
καλίου στον ορό. Πρέπει να πραγματοποιείται κατάλληλη
παρακολούθηση του καλίου.
Έχει αποδειχθεί ότι οι θειαζίδες αυξάνουν την απέκκριση του μαγνησίου
στα ούρα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία.
Μεταβολικές και ενδοκρινικές δράσεις
Η θεραπεία με κάποιο θειαζιδικό διουρητικό μπορεί να μειώσει την
ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δόσης των
αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένης της
ινσουλίνης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με θειαζίδες, ο λανθάνων
σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να γίνει έκδηλος. Η θεραπεία με θειαζιδικά
διουρητικά έχει συσχετισθεί με αυξήσεις στα επίπεδα της χοληστερόλης
και των τριγλυκεριδίων. Στις δόσεις που περιέχονται στο συνδυασμό
candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide έχουν αναφερθεί μόνο ελάχιστες
ενέργειες.
Τα θειαζιδικά διουρητικά αυξάνουν τη συγκέντρωση του ουρικού οξέος
στον ορό και μπορούν να προκαλέσουν την εμφάνιση ουρικής αρθρίτιδας
σε ευαίσθητους ασθενείς.
Φωτοευαισθησία
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αντιδράσεων φωτοευαισθησίας κατά τη
χρήση θειαζιδικών διουρητικών (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν εμφανιστεί
αντίδραση φωτοευαισθησίας, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας. Εάν η
επαναχορήγηση της θεραπείας είναι απαραίτητη, συνιστάται η
προστασία των περιοχών που εκτίθενται στον ήλιο ή σε τεχνητή UVA
ακτινοβολία.
Γενικές προειδοποιήσεις
6
Σε ασθενείς των οποίων ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία
εξαρτώνται βασικά από τη δραστικότητα του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική
καρδιακή ανεπάρκεια ή με υποκείμενη νεφρική νόσο,
συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία
με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν αυτό το σύστημα
συμπεριλαμβανομένων των AIIRAs, έχει συσχετιστεί με οξεία υπόταση,
αζωθαιμία, ολιγουρία, ή σπανίως, με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Όπως
και με κάθε αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική μείωση της
αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή
αθηροσκληρωτική αγγειοεγκεφαλική νόσο μπορεί να προκαλέσει
έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό αγγειακό επεισόδιο.
Σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθματος
μπορούν να εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην
hydrochlorothiazide, αλλά είναι πιο πιθανές σε ασθενείς που έχουν
τέτοιο ιστορικό.
Με τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών έχει αναφερθεί παρόξυνση ή
ενεργοποίηση συστηματικού ερυθηματώδους λύκου.
Η αντιυπερτασική δράση του συνδυασμού candesartan
cilexetil/hydrochlorothiazide μπορεί να ενισχυθεί από άλλα
αντιυπερτασικά.
Κύηση
Δεν πρέπει να ξεκινάει θεραπεία με αναστολείς των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs) κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός και αν η
συνέχιση της θεραπείας με αναστολείς των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, οι ασθενείς που σχεδιάζουν
εγκυμοσύνη πρέπει να μεταβούν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές
θεραπείες οι οποίες έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση
στην εγκυμοσύνη. Όταν διαπιστωθεί η εγκυμοσύνη, η θεραπεία με
αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ πρέπει να διακόπτεται
αμέσως, και, αν απαιτείται, να ξεκινάει εναλλακτική θεραπεία (βλ.
παραγράφους 4.3 και 4.6).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ως έκδοχο λακτόζη, και οι
ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη
γαλακτόζη, ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-
γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Στα φάρμακα που μελετήθηκαν σε κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες
περιλαμβάνονται η βαρφαρίνη, η διγοξίνη, τα από του στόματος
χορηγούμενα αντισυλληπτικά (δηλ.
αιθινυλοιστραδιόλη/λεβονοργεστρέλη), η γλιβενκλαμίδη και η
7
νιφεδιπίνη. Δεν διαπιστώθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
κλινικής σημασίας σε αυτές τις μελέτες.
Η εξάντληση των αποθεμάτων καλίου που οφείλεται στη δράση της
hydrochlorothiazide αναμένεται ότι μπορεί να ενισχυθεί από άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με απώλεια καλίου και
υποκαλιαιμία (π.χ. άλλα καλιουρητικά διουρητικά, υπακτικά,
αμφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, νατριούχο πενικιλλίνη G, παράγωγα
σαλικυλικού οξέος, στεροειδή, ACTH).
Η ταυτόχρονη χρήση του συνδυασμού candesartan
cilexetil/hydrochlorothiazide με καλιοσυντηρητικά διουρητικά,
συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα άλατος ή με άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα που μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση των επιπέδων του καλίου
στον ορό (π.χ. νατριούχος ηπαρίνη) ενδέχεται να προκαλέσει αύξηση του
καλίου στον ορό. Πρέπει να πραγματοποιείται κατάλληλη
παρακολούθηση του καλίου (βλ. παράγραφο 4.4).
Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία λόγω των διουρητικών
δημιουργούν προδιάθεση για δυνητικές καρδιοτοξικές επιδράσεις της
δακτυλίτιδας και των αντιαρρυθμικών παραγόντων. Συνιστάται
συστηματική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στον ορό κατά τη
χορήγηση του συνδυασμού candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide μαζί
με φαρμακευτικά προϊόντααυτών των κατηγοριών, όπως και με τα
παρακάτω φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν κοιλιακή
ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes):
Αντιαρρυθμικοί παράγοντες τάξης Ια, (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη,
δισοπυραμίδη)
Αντιαρρυθμικοί παράγοντες τάξης ΙΙΙ, (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη,
δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη)
Ορισμένα αντιψυχωσικά φάρμακα (π.χ. θειοριδαζίνη,
χλωροπρομαζίνη, λεβοπρομαζίνη, τριφθοροπεραζίνη, κυαμεμαζίνη,
σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη,
αλλοπεριδόλη, δροπεριδόλη)
Άλλα φάρμακα (π.χ. βεπριδίλη, σισαπρίδη, διφεμανίλη, ενδοφλέβια
ερυθρομυκίνη, αλοφαντρίνη, κεντασερίνη, μιζολαστίνη,
πενταμιδίνη, σπαρφλοξασίνη, τερφεναδίνη, ενδοφλέβια βινκαμίνη)
Έχει αναφερθεί αναστρέψιμη αύξηση των συγκεντρώσεων του λιθίου
στον ορό και τοξικότητα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου με
αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) ή
hydrochlorothiazide. Παρόμοια δράση έχει επίσης αναφερθεί με τους
ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Δε συνιστάται η
χρήση candesartan και hydrochlorothiazide με λίθιο. Εάν ο συνδυασμός
αποδεικνύεται απαραίτητος, συνιστάται προσεκτικός έλεγχος των
επιπέδων του λιθίου στον ορό.
Όταν οι AIIRAs χορηγούνται ταυτόχρονα με μη στεροειδή
αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) (δηλ. εκλεκτικοί αναστολείς της COX-
8
2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ (> 3g/ημέρα) και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ),
ενδέχεται να μειωθεί η αντιυπερτασική δράση.
Όπως ισχύει και στην περίπτωση των αναστολέων ΜΕΑ, η ταυτόχρονη
χρήση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ και ΜΣΑΦ
μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του κινδύνου επιδείνωσης της λειτουργίας
των νεφρών, συμπεριλαμβανομένου του ενδεχομένου εμφάνισης οξείας
νεφρικής ανεπάρκειας, και αύξησης των επιπέδων του καλίου στον ορό,
ιδιαίτερα σε ασθενείς με ήδη μειωμένη νεφρική λειτουργία. Ο παραπάνω
φαρμακευτικός συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή,
ιδιαίτερα στην περίπτωση των ηλικιωμένων ασθενών. Οι ασθενείς θα
πρέπει να είναι επαρκώς ενυδατωμένοι και θα πρέπει να εξετάζεται το
ενδεχόμενο παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας έπειτα από την
έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας, και στη συνέχεια ανά τακτά χρονικά
διαστήματα.
Η διουρητική, η νατριουρητική και η αντιϋπερτασική δράση της
hydrochlorothiazide αμβλύνεται από τα MΣΑΦ.
Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός
του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της
συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων
αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα
ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η
μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής
ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα
στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ.
παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Η απορρόφηση της hydrochlorothiazide μειώνεται από την κολεστιπόλη ή
την χολεστυραμίνη.
Η δράση των μη αποπολωτικών χαλαρωτικών των σκελετικών μυών (π.χ.
τουβοκουραρίνη) είναι πιθανό να ενισχυθεί από την hydrochlorothiazide.
Τα θειαζιδικά διουρητικά είναι πιθανό να αυξήσουν τα επίπεδα του
ασβεστίου στον ορό λόγω μειωμένης απέκκρισης. Σε περίπτωση που
χρειασθεί να χορηγηθούν συμπληρώματα ασβεστίου ή Βιταμίνης D, θα
πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό και η
δόση να ρυθμίζεται ανάλογα.
Η υπεργλυκαιμική δράση των β-αποκλειστών και της διαζοξίδης μπορεί
να ενισχυθεί από τις θειαζίδες.
Οι αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδένη) μπορούν να
αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα των διουρητικών τύπου θειαζίδης
μειώνοντας την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα και το ρυθμό
κένωσης του στομάχου.
Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών
που προκαλούνται από την αμανταδίνη.
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν τη νεφρικη απέκκριση των
κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη,
9
μεθοτρεξάτη) και να ενισχύσουν τη μυελοκατασταλτική τους δράση.
Ορθοστατική υπόταση μπορεί να επιδεινωθεί με την ταυτόχρονη λήψη
αλκοόλ, βαρβιτουρικών ή αναισθητικών.
Η αγωγή με θειαζιδικό διουρητικό μπορεί να μειώσει την ανοχή στη
γλυκόζη. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης των
αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένης της
ινσουλίνης. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη χρήση της
μετφορμίνης, καθώς υπάρχει ο κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης λόγω της
ενδεχόμενης νεφρικής δυσλειτουργίας που συνδέεται με την
hydrochlorothiazide.
Η hydrochlorothiazide είναι πιθανό να προκαλέσει μείωση της
αρτηριακής ανταπόκρισης στις αγγειοσυσπαστικές αμίνες (π.χ.
αδρεναλίνη), όχι όμως σε βαθμό που να αποκλείει μία αγγειοσυσπαστική
επίδραση.
Η hydrochlorothiazide μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο οξείας νεφρικής
ανεπάρκειας ιδιαίτερα σε συνδυασμό με υψηλές δόσεις ιωδιούχων
σκιαγραφικών μέσων.
Η ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή με κυκλοσπορίνη ενδέχεται να αυξήσει
τον κίνδυνο επιπλοκών όπως είναι η υπερουριχαιμία και οι επιπλοκές
τύπου ουρικής αρθρίτιδας.
Η ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή με βακλοφένη, αμιφοστίνη, τρικυκλικά
αντικαταθλιπτικά ή νευροληπτικά φάρμακα είναι πιθανό να οδηγήσει σε
ενίσχυση της αντιυπερτασικής δράσης και μπορεί να προκαλέσει
υπόταση.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ (
AIIRAs
):
Η χρήση ανταγωνιστών των υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ δεν
συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ.
παράγραφο 4.4). Η χρήση ανταγωνιστών των υποδοχέων της
Αγγειοτασίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του
τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Οι επιδημιολογικές ενδείξεις σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης
μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου
τριμήνου της κύησης δεν οδήγησαν σε ασφαλή συμπεράσματα. Ωστόσο,
δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή αύξηση του κινδύνου. Παρότι δεν
υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα για τον κίνδυνο με τους
ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs), παρόμοιοι
κίνδυνοι μπορεί να υπάρχουν για αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Οι
ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να αλλάζουν προς
10
εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν τεκμηριωμένο
προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός εάν η συνέχιση της
θεραπείας με AIIRA θεωρηθεί απαραίτητη. Όταν διαπιστώνεται
εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRAs πρέπει να σταματά αμέσως, και, εάν
αρμόζει, θα πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία.
Η έκθεση σε θεραπεία με AIIRAs κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο της
κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο
(μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, επιβράδυνση της
οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική
ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 5.3).
Εάν υπάρξει έκθεση σε AIIRAs από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης,
συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του
κρανίου.
Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει AIIRAs πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Hydrochlorothiazide:
Η εμπειρία με τη χρήση της hydrochlorothiazide κατά τη διάρκεια της
κύησης είναι περιορισμένη, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες
που έχουν πραγματοποιηθεί στα ζώα είναι ανεπαρκείς.
Η hydrochlorothiazide διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση το μηχανισμό
της φαρμακολογικής δράσης της hydrochlorothiazide, η χρήση της κατά
το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο της κύησης μπορεί να μειώσει την
εμβρυοπλακουντική αιμάτωση και ενδέχεται να προκαλέσει στο έμβρυο
και στο νεογνό ενέργειες όπως ίκτερο, διαταραχή του ισοζυγίου των
ηλεκτρολυτών και θρομβοπενία.
Η hydrochlorothiazide δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την
αντιμετώπιση οιδήματος κυήσεως, υπέρτασης κυήσεως ή προεκλαμψίας
λόγω κινδύνου μείωσης του όγκου του πλάσματος και υπο-αιμάτωσης
του πλακούντα, χωρίς αντίστοιχη ευεργετική δράση επί της πορείας της
νόσου.
Η hydrochlorothiazide δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την
αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε έγκυες γυναίκες, με εξαίρεση
σπάνιες καταστάσεις κατά τις οποίες δεν υπάρχει η δυνατότητα
χορήγησης κάποιας άλλης θεραπευτικής αγωγής.
Θηλασμός
Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ (
AIIRAs
):
Επειδή δεν είναι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του
συνδυασμού candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide κατά τη διάρκεια
της γαλουχίας, η χρήση του Candesartan + Hydrochlorothiazide/Mylan δε
συνιστάται και είναι προτιμότερο να εφαρμόζονται εναλλακτικές
θεραπείες που έχουν καλύτερα τεκμηριωμένα προφίλ ασφάλειας για
χρήση κατά τη γαλουχία, ιδιαίτερα για τις γυναίκες που θηλάζουν
νεογνά ή πρόωρα βρέφη.
11
Hydrochlorothiazide:
Η hydrochlorothiazide απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές
ποσότητες. Οι θειαζίδες σε υψηλές δόσεις προκαλούν έντονη διούρηση
και μπορεί να αναστείλουν την παραγωγή του γάλακτος. Η χρήση του
συνδυασμού candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide κατά την περίοδο
του θηλασμού δεν συνιστάται.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανημάτων. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό
μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το γεγονός πως μπορεί
περιστασιακά να σημειωθούν ζάλη ή εξασθένηση κατά τη διάρκεια της
θεραπευτικής αγωγής με συνδυασμό candesartan
cilexetil/hydrochlorothiazide.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων κλινικών μελετών με το συνδυασμό
candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν
ήπιες και παροδικές.
Τα ποσοστά απόσυρσης της θεραπευτικής αγωγής λόγω ανεπιθύμητων
συμβάντων ήταν παρόμοια μεταξύ του συνδυασμού candesartan cilexetil/
hydrochlorothiazide (2,3–3,3%) και του placebo (2,7–4,3%).
Κατά τις κλινικές μελέτες, με το συνδυασμό candesartan cilexetil/
hydrochlorothiazide, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιορίστηκαν σε αυτές
που είχαν παλαιότερα αναφερθεί για το candesartan cilexetil και/ή για την
hydrochlorothiazide.
Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει ανεπιθύμητες ενέργειες με το
candesartan cilexetil από κλινικές μελέτες και από εμπειρία μετά την
κυκλοφορία του προϊόντος. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων
κλινικών μελετών με υπερτασικούς ασθενείς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
με candesartan cilexetil ορίστηκαν βάσει μιας συχνότητας εμφάνισης
ανεπιθύμητων συμβάντων με candesartan cilexetil η οποία ήταν κατά
τουλάχιστον 1% υψηλότερη από τη συχνότητα εμφάνισης που
παρατηρήθηκε με το placebo:
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται στους
πίνακες της παραγράφου 4.8 είναι: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥
1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥
1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν
μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα):
12
Κατηγορία οργανικού
συστήματος
Συχνότητ
α
Ανεπιθύμητη
ενέργεια
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές Λοίμωξη του
αναπνευστικού
Διαταραχές του αιμοποιητικού
και του λεμφικού συστήματος
Πολύ
σπάνιες
Λευκοπενία,
ουδετεροπενία και
ακοκκιοκυτταραιμία
Διαταραχές του μεταβολισμού
και της θρέψης
Πολύ
σπάνιες
Υπερκαλιαιμία,
υπονατριαιμία
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Συχνές Ζάλη/ίλιγγος,
κεφαλαλγία
Διαταραχές του αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Πολύ
σπάνιες
Βήχας
Δ ιαταραχές του γαστρεντερικού
μσυστή ατος
Πολύ
σπάνιες
Ναυτία
Διαταραχές του ήπατος και των
χοληφόρων
Πολύ
σπάνιες
Αυξημένα ηπατικά
ένζυμα, μη φυσιολογική
ηπατική λειτουργία ή
ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Πολύ
σπάνιες
Αγγειοοίδημα,
εξάνθημα, κνίδωση,
κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού
συστήματος και του συνδετικού
ιστού
Πολύ
σπάνιες
Οσφυαλγία, αρθραλγία,
μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Πολύ
σπάνιες
Νεφρική δυσλειτουργία,
συμπεριλαμβανομένης
νεφρικής ανεπάρκειας
σε ευαίσθητους
ασθενείς (βλ.
παράγραφο 4.4)
Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν
αναφερθεί με τη μονοθεραπεία με hydrochlorothiazide, συνήθως σε
δόσεις των 25 mg ή μεγαλύτερες.
Κατηγορία οργανικού
συστήματος
Συχνότητ
α
Ανεπιθύμητη
ενέργεια
Διαταραχές του αιμοποιητικού
και του λεμφικού συστήματος
Σπάνιες Λευκοπενία,
ουδετεροπενία/
ακοκκιοκυτταραιμία,
θρομβοπενία, απλαστική
αναιμία,
μυελοκαταστολή,
αιμολυτική αναιμία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού
συστήματος
Σπάνιες Αναφυλακτικές
αντιδράσεις
Διαταραχές του μεταβολισμού
και της θρέψης
Συχνές Υπεργλυκαιμία,
υπερουριχαιμία,
διαταραχή ισοζυγίου
ηλεκτρολυτών
(συμπεριλαμβανομένης
13
υπονατριαιμίας και
υποκαλιαιμίας)
Ψυχιατρικές διαταραχές Σπάνιες Διαταραχές του ύπνου,
κατάθλιψη, ανησυχία
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Συχνές Αίσθημα ελαφράς
κεφαλής, ίλιγγος
Σπάνιες Παραισθησία
Οφθαλμικές διαταραχές Σπάνιες Παροδικό θάμβος
όρασης
Μη
γνωστές
Οξεία μυωπία, οξύ
γλαύκωμα κλειστής
γωνίας
Καρδιακές διαταραχές Σπάνιες Καρδιακές αρρυθμίες
Αγγειακές διαταραχές Όχι
συχνές
Ορθοστατική υπόταση
Σπάνιες Νεκρωτική αγγειίτιδα
(αγγειίτιδα, δερματική
αγγειίτιδα)
Διαταραχές του αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Σπάνιες Αναπνευστική
δυσχέρεια
(συμπεριλαμβανομένης
πνευμονίτιδας και
πνευμονικού οιδήματος)
Δ ιαταραχές του γαστρεντερικού
μσυστή ατος
Όχι
συχνές
Ανορεξία, απώλεια
όρεξης, γαστρικός
ερεθισμός, διάρροια,
δυσκοιλιότητα
Σπάνιες Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των
χοληφόρων
Σπάνιες Ίκτερος (ενδοηπατικός
χολοστατικός ίκτερος)
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Όχι
συχνές
Εξάνθημα, κνίδωση,
αντιδράσεις
φωτοευαισθησίας
Σπάνιες Τοξική επιδερμική
νεκρόλυση, αντιδράσεις
δίκην δερματικού
ερυθηματώδους λύκου,
επανενεργοποίηση
δερματικού
ερυθηματώδους λύκου
Μη
γνωστές
Συστηματικός
ερυθηματώδης λύκος
Διαταραχές του μυοσκελετικού
συστήματος και του συνδετικού
ιστού
Σπάνιες Μυϊκός σπασμός
Διαταραχές των νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Συχνές Γλυκοζουρία
Σπάνιες Νεφρική δυσλειτουργία
και διάμεση νεφρίτιδα
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού χορήγησης
Συχνές Αδυναμία
Σπάνιες Πυρετός
Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές Αύξηση της
χοληστερόλης και των
τριγλυκεριδίων
14
Σπάνιες Αύξηση του BUN και της
κρεατινίνης του ορού
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων
284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30
21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Με βάση τη φαρμακολογία του φαρμάκου, η κύρια εκδήλωση της
υπερδοσολογίας με candesartan cilexetil αναμένεται να είναι η
συμπτωματική υπόταση και η ζάλη. Σε ατομικές αναφορές περιστατικών
υπερδοσολογίας (με λήψη μέχρι 672 mg candesartan cilexetil), ο ασθενής
ανένηψε χωρίς να σημειωθούν ανεπιθύμητες ενέργειες.
Η κύρια εκδήλωση υπερδοσολογίας με hydrochlorothiazide είναι η οξεία
απώλεια υγρών και ηλεκτρολυτών. Μπορεί επίσης να παρατηρηθούν
συμπτώματα όπως ζάλη, υπόταση, δίψα, ταχυκαρδία, κοιλιακές
αρρυθμίες, καταστολή/διαταραχή της συνείδησης και μυϊκές κράμπες.
Αντιμετώπιση
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες συγκεκριμένες πληροφορίες για τη θεραπευτική
αντιμετώπιση της δοσολογίας με το συνδυασμό candesartan
cilexetil/hydrochlorothiazide. Ωστόσο, σε περίπτωση υπερδοσολογίας
συνίσταται η λήψη των παρακάτω μέτρων.
Όταν ενδείκνυται, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πρόκλησης εμέτου
ή πλύσης στομάχου. Σε περίπτωση που σημειωθεί συμπτωματική
υπόταση, θα πρέπει να ξεκινήσει συμπτωματική θεραπεία και να
παρακολουθούνται τα ζωτικά σημεία. Ο ασθενής θα πρέπει να
τοποθετηθεί σε ύπτια θέση με τα άκρα ανυψωμένα. Εάν το μέτρο αυτό
δεν επαρκεί, θα πρέπει να αυξηθεί ο όγκος του πλάσματος μέσω έγχυσης
ενός ισοτονικού διαλύματος φυσιολογικού ορού. Πρέπει να ελέγχεται και
να διορθώνεται, εάν απαιτηθεί, το ισοζύγιο των ηλεκτρολυτών και η
οξεοβασική ισορροπία. Εάν τα μέτρα που αναφέρθηκαν παραπάνω δεν
επαρκούν, υπάρχει η δυνατότητα να χορηγηθούν συμπαθομιμητικά
φαρμακευτικά προϊόντα.
Η candesartan δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλυση. Δεν είναι
γνωστό σε ποιο βαθμό απομακρύνεται η hydrochlorothiazide με
αιμοδιύλιση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
15
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές υποδοχέων
αγγειοτασίνης II και διουρητικά
Κωδικός ATC: C09DA06.
Μηχανισμός δράσης
Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια ορμόνη του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης με δράση επί των αγγείων η οποία παίζει
ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης και άλλων καρδιαγγειακών
διαταραχών. Παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεση της υπερτροφίας των
οργάνων και της βλάβης των τελικών οργάνων. Οι κύριες φυσιολογικές
δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ, όπως η αγγειοσύσπαση, η διέγερση της
παραγωγής της αλδοστερόνης, η ρύθμιση της ομοιόστασης άλατος και
ύδατος και η διέγερση της αύξησης των κυττάρων, πραγματοποιούνται
με τη μεσολάβηση του τύπου 1 (AT
1
) υποδοχέα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το candesartan cilexetil είναι ένα προφάρμακο που μετατρέπεται ταχέως
στη δραστική ουσία, την candesartan, με υδρόλυση του εστέρα κατά τη
διάρκεια της απορρόφησης από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η candesartan
αποτελεί έναν AIIRA, εκλεκτικό ως προς τους υποδοχείς AT1, με ισχυρή
σύνδεση και βραδεία αποδέσμευση από τον υποδοχέα. Δεν έχει δράση
αγωνιστή.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η candesartan δεν επηρεάζει το ΜΕΑ ή άλλα ενζυμικά συστήματα, που
συνήθως συσχετίζονται με τη χρήση αναστολέων ΜΕΑ. Επειδή δεν
υπάρχει δράση επί της αποδόμησης των κινινών, ή επί του μεταβολισμού
άλλων ουσιών, όπως της ουσίας P, οι AIIRAs δεν είναι πιθανό να
σχετίζονται με βήχα. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες όπου συγκρίθηκε
το candesartan cilexetil με τους αναστολείς ΜΕΑ, η συχνότητα
εμφάνισης βήχα ήταν μικρότερη στους ασθενείς που έπαιρναν το
candesartan cilexetil. Η καντεσαρτάνη δε συνδέεται, ούτε αποκλείει
άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων, που είναι γνωστό ότι
παίζουν κάποιο σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού
συστήματος. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων AT1 έχει ως αποτέλεσμα
δοσοεξαρτώμενη αύξηση των επιπέδων της ρενίνης, της αγγειοτασίνης Ι
και αγγειοτασίνης ΙΙ και μείωση της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης
στο πλάσμα.
Η επίδραση του candesartan cilexetil σε δόσεις 8-16 mg (μέση δόση 12 mg) μια
φορά την ημέρα, στη νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά
συμβάμματα αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη σε
4.937 ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 70-89 ετών, 21% ηλικίας 80 ετών
και άνω) με ήπια έως μέτρια υπέρταση, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για
μέσο διάστημα 3,7 ετών (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Οι
ασθενείς έλαβαν candesartan ή placebo μαζί με άλλη αντιυπερτασική
θεραπεία που προστέθηκε όταν ήταν αναγκαίο. Η αρτηριακή πίεση
μειώθηκε από 166/90 σε 145/80 mmHg στην ομάδα της candesartan, και από
167/90 σε 149/82 mmHg στην ομάδα ελέγχου. Δεν υπήρξε στατιστικά
σημαντική διαφορά στα κύρια καταληκτικά σημεία, μείζονα
καρδιαγγειακά συμβάμματα (θνησιμότητα από καρδιαγγειακά
συμβάμματα, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και μη
θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου). Υπήρξαν 26,7 περιστατικά ανά
16
1.000 ανθρωπο-έτη στην ομάδα της candesartan έναντι 30,0 περιστατικών
ανά 1.000 ανθρωπο-έτη στην ομάδα ελέγχου (σχετικός κίνδυνος 0,89,
95% CI 0,75 έως 1,06, p=0,19).
Η hydrochlorothiazide αναστέλλει την ενεργή επαναπορρόφηση του
νατρίου, κυρίως στα άπω νεφρικά σωληνάρια και προάγει την απέκκριση
νατρίου, χλωρίου και ύδατος. Η νεφρική απέκκριση του καλίου και του
μαγνησίου αυξάνεται κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο, ενώ το ασβέστιο
επαναπορροφάται σε μεγαλύτερο βαθμό. Η hydrochlorothiazide μειώνει
τον όγκο του πλάσματος και το εξωκυττάριο υγρό και μειώνει την
καρδιακή παροχή και την αρτηριακή πίεση. Κατά τη διάρκεια
μακροχρόνιας θεραπείας, οι μειωμένες περιφερικές αντιστάσεις
συνεισφέρουν στη μείωση της αρτηριακή πίεσης.
Μεγάλες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η μακρόχρονη αγωγή με
hydrochlorothiazide μειώνει τον κίνδυνο της καρδιαγγειακής
νοσηρότητας και θνησιμότητας.
Η candesartan και η hydrochlorothiazide έχουν αθροιστική αντιυπερτασική
δράση.
Σε υπερτασικούς ασθενείς, ο συνδυασμός candesartan
cilexetil/hydrochlorothiazide έχει ως αποτέλεσμα μία δοσο-εξαρτώμενη και
μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης του αίματος, χωρίς
αντανακλαστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Δεν υπάρχουν
ενδείξεις για σοβαρή ή υπερβολικού βαθμού υπόταση πρώτης δόσης ή
φαινόμενο υποτροπής μετά τη διακοπή της θεραπείας. Μετά από τη
χορήγηση μίας μονήρους δόσης του συνδυασμού candesartan
cilexetil/hydrochlorothiazide, η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης
παρατηρείται ως επί το πλείστον εντός 2 ωρών. Με τη συνεχιζόμενη
θεραπεία, η μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται
εντός τεσσάρων εβδομάδων και διατηρείται σε όλη τη διάρκεια της
μακροχρόνιας χορήγησης. Ο συνδυασμός candesartan
cilexetil/hydrochlorothiazide χορηγούμενος μία φορά ημερησίως
εξασφαλίζει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης
για διάστημα 24 ωρών, με μικρή διαφορά μεταξύ ελάχιστου και μέγιστου
αποτελέσματος μεταξύ των δόσεων. Σε μία διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη
μελέτη, ο συνδυασμός candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide
16 mg/12,5 mg χορηγούμενο μία φορά ημερησίως μείωσε την αρτηριακή
πίεση σημαντικά περισσότερο και ρύθμισε σημαντικά περισσότερους
ασθενείς, απ’ ό,τι ο συνδυασμός losartan/hydrochlorothiazide
50 mg/12,5 mg μία φορά ημερησίως.
Σε διπλά τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης των
ανεπιθύμητων συμβάντων, ιδιαίτερα του βήχα, ήταν μικρότερη κατά τη
διάρκεια αγωγής με candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide απ’ ό,τι κατά τη
διάρκεια αγωγής με συνδυασμούς αναστολέων ΜΕΑ και
hydrochlorothiazide.
Σε δύο κλινικές μελέτες (τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων), οι οποίες περιελάμβαναν 275
και 1524 τυχαιοποιημένους ασθενείς, αντίστοιχα, οι συνδυασμοί
candesartan cilexetil /hydrochlorothiazide 32 mg/12,5 mg και 32 mg/25 mg
17
είχαν ως αποτέλεσμα τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, κατά 22/15
mmHg και 21/14 mmHg, αντίστοιχα, και ήταν σημαντικά πιο
αποτελεσματικοί από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες.
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, κλινική μελέτη παράλληλων
ομάδων που περιελάμβανε 1975 τυχαιοποιημένους ασθενείς οι οποίοι δεν
ελέγχονταν βέλτιστα με 32 mg candesartan cilexetil άπαξ ημερησίως, η
προσθήκη 12,5 mg ή 25 mg hydrochlorothiazide είχε ως αποτέλεσμα
επιπλέον μειώσεις της αρτηριακής πίεσης. Ο συνδυασμός candesartan
cilexetil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg ήταν σημαντικά πιο
αποτελεσματικός από το συνδυασμό 32 mg/12,5 mg, και η συνολική μέση
μείωση της αρτηριακής πίεσης ήταν 16/10 mmHg και 13/9 mmHg,
αντίστοιχα.
Το Candesartan + Hydrochlorothiazide/Mylan έχει παρόμοια
αποτελεσματικότητα σε όλους του ασθενείς, ανεξάρτητα από την ηλικία
και το φύλο.
Επί του παρόντος δεν υπάρχουν στοιχεία για τη χρήση του συνδυασμού
candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide σε ασθενείς με νεφρική
νόσο/νεφροπάθεια, μειωμένη λειτουργία της αριστερής
κοιλίας/συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και μετά από έμφραγμα του
μυοκαρδίου.
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET
(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans A~airs Nephropathy
in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα
ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτασίνης II.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξάχθηκε σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη
τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA
NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου
2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις
νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ
παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας
νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.
Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα
αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και
αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου, οι
αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτασίνης ΙΙ δε
θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική
νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το
όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία καθιερωμένη θεραπεία με έναν
αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ σε
18
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο,
καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διακόπηκε πρόωρα λόγω ενός
αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός
θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά
συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του
εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά
ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και
νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της
αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η ταυτόχρονη χορήγηση του candesartan cilexetil και της hydrochlorothiazide
δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του κάθε
φαρμακευτικού προϊόντος.
Απορρόφηση και κατανομή
Candesartan
cilexetil
Μετά την από του στόματος χορήγηση, το candesartan cilexetil
μετατρέπεται στη δραστική ουσία candesartan. Μετά από τη λήψη
πόσιμου διαλύματος candesartan cilexetil, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα
της candesartan είναι περίπου 40%. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του
candesartan cilexetil υπό τη μορφή δισκίων συγκριτικά με το αντίστοιχο
πόσιμο διάλυμα είναι περίπου 34% με πολύ μικρή μεταβλητότητα. Η μέση
μέγιστη συγκέντρωση (C
max
) στον ορό επιτυγχάνεται 3-4 ώρες μετά τη
λήψη του δισκίου. Οι συγκεντρώσεις της candesartan στον ορό αυξάνουν
γραμμικά με την αύξηση των δόσεων εντός του θεραπευτικού εύρους. Δεν
έχουν παρατηρηθεί διαφορές στη φαρμακοκινητική της candesartan που
να σχετίζονται με το φύλο. Το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη των
συγκεντρώσεων της candesartan στον ορό σε σχέση με το χρόνο (AUC)
δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή.
Η candesartan συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του
πλάσματος (περισσότερο από 99%). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της
candesartan είναι 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazide
Η hydrochlorothiazide απορροφάται γρήγορα από το γαστρεντερικό
σωλήνα με απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 70%. Ταυτόχρονη λήψη
τροφής αυξάνει την απορρόφηση περίπου κατά 15%. Η βιοδιαθεσιμότητα
μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και έκδηλο
οίδημα.
Η σύνδεση της hydrochlorothiazide με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
είναι περίπου 60%. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι περίπου 0,8 l/kg.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Candesartan
cilexetil
H candesartan αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητη με τα ούρα και τη χολή
19
και σε μικρό μόνο ποσοστό αποβάλλεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού
(CYP2C9). Οι διαθέσιμες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν έδειξαν επίδραση
στο CYP2C9 και στο CYP3Α4. Σύμφωνα με in vitro δεδομένα, δεν
αναμένεται να εμφανιστεί in vivo αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά
προϊόντα των οποίων ο μεταβολισμός βασίζεται στα ισοένζυμα CYP1Α2,
CYP2Α6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ή CYP3Α4 του κυτοχρώματος
Ρ450. Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t
½
) της candesartan είναι περίπου 9
ώρες. Δεν υπάρχει συσσώρευση του φαρμάκου μετά από πολλαπλές
δόσεις. Ο χρόνος ημιζωής της candesartan παραμένει αμετάβλητος
(περίπου 9 ώρες) μετά από συγχορήγηση του candesartan cilexetil με
hydrochlorothiazide. Δεν εμφανίζεται επιπρόσθετη συσσώρευση της
candesartan μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις του συνδυασμού
συγκριτικά με τη μονοθεραπεία.
Η ολική κάθαρση της candesartan από το πλάσμα είναι περίπου 0,37
ml/min/kg, με τιμή νεφρικής κάθαρσης περίπου 0,19 ml/min/kg. Η
νεφρική απέκκριση της candesartan πραγματοποιείται τόσο με
σπειραματική διήθηση όσο και με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση.
Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης candesartan cilexetil,
ραδιοσημασμένου με
14
C, το 26% περίπου της δόσης απεκκρίνεται στα
ούρα ως candesartan και το 7% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη, ενώ
το 56% περίπου της δόσης ανακτάται στα κόπρανα ως candesartan και
το 10% ως ανενεργός μεταβολίτης.
Hydrochlorothiazide
Η hydrochlorothiazide δε μεταβολίζεται και αποβάλλεται σχεδόν πλήρως
ως αμετάβλητο φάρμακο μέσω της σπειραματικής διήθησης και της
ενεργητικής σωληναριακής απέκκρισης. Ο τελικός t½ της
hydrochlorothiazide είναι περίπου 8 ώρες. Περίπου το 70% της από του
στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα μέσα σε 48 ώρες.
Η ημιπερίοδος ζωής της hydrochlorothiazide παραμένει αμετάβλητη
(περίπου 8 ώρες) έπειτα από τη χορήγηση της hydrochlorothiazide σε
συνδυασμό με candesartan cilexetil. Δεν εμφανίζεται επιπρόσθετη
συσσώρευση της hydrochlorothiazide μετά από επαναλαμβανόμενες
δόσεις του συνδυασμού συγκριτικά με τη μονοθεραπεία.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Candesartan
cilexetil
Στους ηλικιωμένους (άνω των 65 ετών) η C
max
και η AUC της candesartan
είναι αυξημένες περίπου κατά 50% και 80% αντίστοιχα, συγκριτικά με
άτομα νεαρής ηλικίας. Ωστόσο, η ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης
και η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων για μία δεδομένη
δόση του συνσυασμού candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide είναι
παρόμοιες σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία, η C
max
και η AUC της καντεσαρτάνης αυξήθηκαν κατά τη χορήγηση
επαναλαμβανόμενων δόσεων κατά περίπου 50% και 70% αντίστοιχα,
αλλά ο τελικός t½ παρέμεινε αμετάβλητος, σε σύγκριση με ασθενείς με
φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι ανάλογες αλλαγές σε ασθενείς με
σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν περίπου 50% και 110% αντίστοιχα.
20
Ο τελικός t½ της candesartanήταν περίπου διπλάσιος σε ασθενείς με
σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική στους ασθενείς που
υπόκεινται σε αιμοδιύλιση ήταν παρόμοια με των ασθενών με σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία.
Σε δύο μελέτες που περιελάμβαναν ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία, υπήρξε αύξηση περίπου κατά 20% της μέσης AUC της
candesartan στη μία μελέτη και 80% στην άλλη μελέτη (βλ. παράγραφο 4.2).
Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Hydrochlorothiazide
Ο τελικός t½ της hydrochlorothiazide παρατείνεται σε ασθενείς με
νεφρική δυσλειτουργία.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Δεν υπάρχουν ποιοτικά αξιολογήσιμα νέα τοξικολογικά ευρήματα με το
συνδυασμό συγκριτικά με αυτά που παρατηρήθηκαν για κάθε ένα
συστατικό. Κατά τις προκλινικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, η
candesartan είχε επίδραση στους νεφρούς και στις παραμέτρους των
ερυθροκυττάρων όταν χορηγήθηκε σε υψηλές δόσεις σε ποντίκια,
αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Η candesartan προκάλεσε μείωση
των παραμέτρων των ερυθροκυττάρων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη,
αιματοκρίτης). Οι επιδράσεις στους νεφρούς (όπως αναγέννηση, διάταση
και βασεοφιλία στα νεφρικά σωληνάρια· αυξημένες συγκεντρώσεις
ουρίας και κρεατινίνης στο πλάσμα) προκλήθηκαν από την candesartan
και μπορεί να εμφανίστηκαν δευτερευόντως ως προς την υποτασική
δράση του φαρμάκου, οδηγώντας σε μεταβολές που αφορούν στην
αιμάτωση των νεφρών. Η προσθήκη της hydrochlorothiazide ενισχύει τη
νεφροτοξικότητα της candesartan. Επιπρόσθετα, η καντεσαρτάνη
προκάλεσε υπερπλασία/υπερτροφία των παρα-σπειραματικών κυττάρων.
Οι μεταβολές αυτές πιστεύεται πως οφείλονται στη φαρμακολογική
δράση της candesartan και είναι μικρής κλινικής σημασίας.
Σε προχωρημένη εγκυμοσύνη παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα με την
candesartan. Η προσθήκη hydrochlorothiazide δεν επηρέασε σημαντικά
το αποτέλεσμα σε μελέτες εμβρυικής ανάπτυξης σε αρουραίους,
ποντικούς ή κουνέλια (βλ. παράγραφο 4.6).
Η candesartan και η hydrochlorothiazide εμφανίζουν γονοτοξική δράση
σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις/δόσεις. Στοιχεία από in vitro και in vivo
πειράματα γονοτοξικότητας έδειξαν ότι η candesartan και η
hydrochlorothiazide δεν είναι πιθανό να ασκούν κάποια μεταλλαξιογόνο
δράση ή να επιδρούν στη μιτωτική διεργασία στις συνθήκες της κλινικής
χρήσης.
Δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι κάποιο από τα συστατικά είναι
καρκινογόνο.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
21
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Τα δισκία Candesartan + Hydrochlorothiazide/Mylan (16 + 12,5)mg περιέχουν:
Lactose monohydrate,
Carmellose calcium,
Glycerol monostearate,
Hydroxypropyl cellulose,
Iron Oxide Yellow (E 172),
Iron Oxide Red (E 172),
Maize starch,
Magnesium stearate
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
Η διάρκεια ζωής του προϊόντος κατά τη χρήση όταν φυλάσσεται σε
φιάλες από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) είναι 90 ημέρες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως
και την υγρασία.
Μην αφαιρείτε το αφυγραντικό μέσο που περιέχεται στη φιάλη.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλη (blister) από OPA-Aluminium-PVC/Aluminium ή από PVC/Aluminium, στα
ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90,
98, 100 δισκία.
Λευκή αδιαφανής φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE)
με αδιαφανές βιδωτό πώμα που φέρει απορροφητικό βαμβάκι και
αφυγραντικό μέσο, στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας: 30 και 90 δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
22
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές
διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας:
Mylan S.A.S., 117 allee des parcs, 69 800 Saint Priest, Γαλλία
Τοπικός Αντιπρόσωπος για την Ελλάδα:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Λεωφόρος Βουλιαγμένης 577
Α
, 16 451
Αργυρούπολη, Ελλάδα, Τηλ. 210 9936410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
(16+12.5)mg: 16302 / 15 / 06-06-2016
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21-03-2012
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
23
