1
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Sagilia 1 mg δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 1 mg ρασαγιλίνη (ως τρυγική ρασαγιλίνη).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο
Λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά, επίπεδα, με λοξά κομμένες γωνίες δισκία (6.5
mm).
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Sagilia ενδείκνυται για την θεραπεία της ιδιοπαθούς ασθένειας του Parkinson
(PD) ως μονοθεραπεία (χωρίς λεβοντόπα) ή ως συμπληρωματική θεραπεία (με
λεβοντόπα) σε ασθενείς με διακυμάνσεις στο τέλος της δόσης.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η ρασαγιλίνη χορηγείται από το στόμα, σε δόση 1mg μια φορά την ημέρα με ή χωρίς
λεβοντόπα. Μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
Ηλικιωμένοι : Δεν χρειάζεται καμία αλλαγή στην δόση σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός : Το Sagilia δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους
λόγω της έλλειψης στοιχείων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια : Η χρήση της ρασαγιλίνης αντενδείκνυται στους
ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.3). Η χρήση της
ρασαγιλίνης θα πρέπει να αποφεύγεται στους ασθενείς με μέτρια ηπατική
ανεπάρκεια. Χρειάζεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με ρασαγιλίνη σε
ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Στην περίπτωση ασθενών των οποίων η
ηπατική ανεπάρκεια εξελίσσεται από ήπια σε μέτρια, η ρασαγιλίνη θα πρέπει να
διακόπτεται (βλέπε παράγραφο 4.4).
2
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια : Δεν χρειάζεται καμία αλλαγή στην δόση για την
νεφρική ανεπάρκεια.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα βλέπε
παράγραφο 6.1.
Συγχορηγούμενη θεραπεία με αναστολείς (ΜΑΟ) μονοαμινοξειδάσης
(συμπεριλαμβανομένων των φαρμακευτικών και φυτικών προϊόντων που δεν
χρήζουν συνταγής π.χ. St.Johns Wort) ή πεθιδίνη (βλέπε παράγραφο 4.5). Πρέπει να
περάσουν τουλάχιστον 14 ημέρες από την διακοπή της ρασαγιλίνης μέχρι την
έναρξη της θεραπείας με αναστολείς ΜΑΟ ή με πεθιδίνη.
H ρασαγιλίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η ταυτόχρονη χορήγηση της ρασαγιλίνης με φλουοξετίνη ή φλουβοξαμίνη θα πρέπει
να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5). Τουλάχιστον πέντε εβδομάδες θα πρέπει να
παρέλθουν από την διακοπή της φλουοξετίνης μέχρι την έναρξη της θεραπείας με
ρασαγιλίνη. Τουλάχιστον 14 ημέρες θα πρέπει να μεσολαβήσουν από την διακοπή
της ρασαγιλίνης μέχρι την έναρξη της θεραπείας με φλουοξετίνη ή φλουβοξαμίνη.
Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων (ICDs) μπορεί να συμβούν σε ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία με αγωνιστές της ντοπαμίνης και / ή ντοπαμινεργικές θεραπείες.
Παρόμοιες ICDs έχουν επίσης ληφθεί στην μετεγκριτική περίοδο της ρασαγιλίνης. Οι
ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την ανάπτυξη διαταραχών
ελέγχου των παρορμήσεων. Οι ασθενείς και οι φροντιστές θα πρέπει να
ενημερώνονται για τα συμπεριφορικά συμπτωμάτα των διαταραχών ελέγχου των
παρορμήσεων που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ρασαγιλίνη,
συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων καταναγκασμών, ιδεοληψιών, παθολογικής
χαρτοπαιξίας, αυξημένης γενετήσιας ορμής, υπερσεξουαλικότητας, παρορμητικής
συμπεριφοράς και καταναγκαστικών αγορών ή ξοδέματος χρημάτων.
Εφόσον η ρασαγιλίνη ενισχύει τη δράση της λεβοντόπα, οι αρνητικές επιπτώσεις
της λεβοντόπα μπορεί να αυξηθούν και η προϋπάρχουσα δυσκινησία να επιδεινωθεί.
Μειώνοντας την δόση της λεβοντόπα μπορεί να βελτιωθεί αυτή η ανεπιθύμητη
ενέργεια.
Υπήρξαν αναφορές υποτασικής δράσης όταν ρασαγιλίνη λήφθηκε ταυτόχρονα με
λεβοντόπα. Οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι στις
αρνητικές επιπτώσεις της υπότασης εξαιτίας των υπαρχόντων προβλημάτων στη
βάδιση.
Η ταυτόχρονη χρήση της ρασαγιλίνης με δεξτρομεθορφάνη ή συμπαθομιμητικά όπως
αυτά που βρίσκονται στα ρινικά και από το στόμα χορηγούμενα αποσυμφορητικά ή
3
φαρμακευτικά προϊόντα κατά του κοινού κρυολογήματος που περιέχουν εφεδρίνη ή
ψευδοεφεδρίνη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Κατά την διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης, η εμφάνιση
περιστατικών μελανώματος προκάλεσε το σκεπτικό της πιθανής συσχέτισης με την
ρασαγιλίνη. Τα δεδομένα που συλλέχτηκαν υποδεικνύουν ότι η νόσος του Parkinson
και όχι κάποιο συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν, σχετίζεται με τον αυξημένο
κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του δέρματος (όχι αποκλειστικά του μελανώματος).
Κάθε ύποπτη δερματική βλάβη θα πρέπει να εξετάζεται από εξειδικευμένο ιατρό.
Χρειάζεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με ρασαγιλίνη στους ασθενείς
με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Η χορήγηση ρασαγιλίνης σε ασθενείς με μέτρια
ηπατική ανεπάρκεια θα πρέπει να αποφεύγεται. Στην περίπτωση ασθενών των
οποίων η ηπατική ανεπάρκεια εξελίσσεται από ήπια σε μέτρια, η ρασαγιλίνη θα
πρέπει να διακόπτεται (βλέπε παράγραφο 5.2).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Υπάρχει ένας αριθμός από γνωστές αλληλεπιδράσεις μεταξύ μη εκλεκτικών
αναστολέων της ΜΑΟ και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων.
Η ρασαγιλίνη δεν πρέπει να χορηγείται μαζί με άλλους αναστολείς της ΜΑΟ
(συμπεριλαμβανομένων των φαρμακευτικών και φυτικών προϊόντων που δεν
χρήζουν συνταγή π.χ. St.John’s Wort) καθώς μπορεί να υπάρχει ο κίνδυνος μη
εκλεκτικής αναστολής της ΜΑΟ, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε κρίσεις υπέρτασης
(βλέπε παράγραφο 4.3).
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κατά την συγχορήγηση πεθιδίνης
με αναστολείς ΜΑΟ συμπεριλαμβανομένων άλλων εκλεκτικών αναστολέων ΜΑΟ-Β.
Η ταυτόχρονη χορήγηση της ρασαγιλίνης με πεθιδίνη αντενδείκνυται (βλέπε
παράγραφο 4.3).
Με τους αναστολείς της ΜΑΟ έχουν υπάρξει αναφορές φαρμακευτικών
αλληλεπιδράσεων με την συγχορήγηση συμπαθομιμητικών φάρμακων. Για το λόγο
αυτό, λαμβάνοντας υπ’όψη την ανασταλτική δράση της ρασαγιλίνης προς την ΜΑΟ
ταυτόχρονη χορήγηση της ρασαγιλίνης με τα συμπαθομιμητικά όπως αυτά που
βρίσκονται στα ρινικά και στα από το στόμα αποσυμφορητικά ή στα φαρμακευτικά
προϊόντα κατά του κοινού κρυολογήματος, που περιέχουν εφεδρίνη ή ψευδοεφεδρίνη
δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Έχουν υπάρξει αναφορές φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων κατά την ταυτόχρονη
χορήγηση της δεξτρομεθορφάνης με μη εκλεκτικούς αναστολείς ΜΑΟ. Για το λόγο
αυτό, λαμβάνοντας υπ’όψη την ανασταλτική δράση της ρασαγιλίνης προς την ΜΑΟ
η ταυτόχρονη χορήγηση της ρασαγιλίνης με την δεξτρομεθορφάνη δεν συνιστάται
(βλέπε παράγραφο 4.4).
4
Η ταυτόχρονη χορήγηση της ρασαγιλίνης με την φλουοξετίνη ή φλουβοξαμίνη θα
πρέπει να αποφεύγεται. (βλέπε παράγραφο 4.4).
Για την ταυτόχρονη χρήση της ρασαγιλίνης με αναστολείς της επαναπρόσληψης
σεροτονίνης (SSRIs) / αναστολείς της επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης (SNRIs) σε
κλινικές μελέτες βλέπε παράγραφο 4.8.
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κατά την συγχορήγηση με SSRIs,
SNRIs, τρικυκλικά/ τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά και αναστολείς ΜΑΟ. Για το
λόγο αυτό, λαμβάνοντας υπ’όψη την ανασταλτική δράση της ρασαγιλίνης προς την
ΜΑΟ, τα αντικαταθλιπτικά θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή.
Στους ασθενείς με νόσο Parkinson οι οποίοι λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με
λεβοντόπα ως συμπληρωματική θεραπεία δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές
επιδράσεις της θεραπείας με λεβοντόπα στην κάθαρση της ρασαγιλίνης.
Μελέτες μεταβολισμού in
vitro έδειξαν ότι το κυτόχρωμα P450 1Α2 (CYP1A2) είναι
το κυρίως υπεύθυνο ένζυμο για τον μεταβολισμό της ρασαγιλίνης. Συγχορήγηση
της ρασαγιλίνης με σιπροφλοξασίνη (ένας αναστολέας του CYP1A2) αύξησε το AUC
της ρασαγιλίνης κατά 83%. Συγχορήγηση της ρασαγιλίνης με θεοφυλίνη (ένα
υπόστρωμα του CYP1A2) δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική κανενός από τα δύο
προϊόντα. Κατά συνέπεια, ισχυροί αναστολείς CYP1A2 μπορούν να αλλάξουν τα
επίπεδα ρασαγιλίνης στο πλάσμα και θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή.
Υπάρχει κίνδυνος να μειωθούν τα επίπεδα της ρασαγιλίνης στο πλάσμα ασθενών
που καπνίζουν, λόγω ενεργοποίησης του ενζύμου CYP1A2.
Μελέτες in
vitro έδειξαν ότι η ρασαγιλίνη σε συγκέντρωση g/ml (ισοδύναμο με
επίπεδο που είναι 160 φορές η μέση τιμή Cmax ~ 5.9-8.5 ng/ml σε ασθενείς με νόσο
Parkinson μετά από 1mg πολλαπλής δόσης ρασαγιλίνης), δεν ανέστειλε τα ισοένζυμα
του κυτοχρώματος Ρ450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1,
CYP3A4 και CYP4A. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι οι θεραπευτικές
συγκεντρώσεις της ρασαγιλίνης είναι απίθανο να προκαλέσουν οποιεσδήποτε
κλινικά σημαντικές παρεμβολές στο υπόστρωμα αυτών των ενζύμων.
Η ταυτόχρονη χορήγηση της ρασαγιλίνης με εντακαπόνη αύξησε την κάθαρση της
ρασαγιλίνης κατά 28%.
Αλληλεπίδραση τυραμίνης/ρασαγιλίνης:
Αποτελέσματα από πέντε μελέτες
πρόκλησης με τυραμίνη (σε εθελοντές και ασθενείς με Νόσο του Πάρκινσον), μαζί
με αποτελέσματα της παρακολούθησης της πίεσης αίματος στο σπίτι μετά τα
γεύματα (σε 464 ασθενείς υπό θεραπεία με 0.5 ή 1mg/ημέρα ρασαγιλίνης ή εικονικό
φάρμακο ως συμπληρωματική θεραπεία σε λεβοντόπα για έξι μήνες χωρίς
περιορισμό στην τυραμίνη), και δεδομένου ότι δεν υπήρξαν αναφορές
αλληλεπίδρασης τυραμίνης/ρασαγιλίνης σε κλινικές μελέτες που διενεργήθηκαν
χωρίς περιορισμό στην τυραμίνη, δείχνουν ότι η ρασαγιλίνη μπορεί να
χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια χωρίς περιορισμό τυραμίνης στην διατροφή.
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
Για την ρασαγιλίνη δε υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την έκθεση
εγκύων στην ρασαγιλίνη. Μελέτες σε ζώα δεν δείχνουν άμεσες ή έμμεσες
επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την εγκυμοσύνη, εμβρυϊκή ανάπτυξη, τοκετό ή
5
μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3). Χρειάζεται προσοχή όταν
συνταγογραφείται σε έγκυες γυναίκες.
Πειραματικά δεδομένα έδειξαν ότι η ρασαγιλίνη αναστέλλει την έκκριση
προλακτίνης, και έτσι μπορεί να αναστείλει την γαλουχία.
Δεν είναι γνωστό εάν η ρασαγιλίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Χρειάζεται
προσοχή όταν χορηγείται ρασαγιλίνη σε μητέρες που θηλάζουν.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην οδήγηση και τον
χειρισμό μηχανημάτων.
Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με τον χειρισμό επικίνδυνων
μηχανημάτων, συμπεριλαμβανομένων αυτοκινήτων, μοτοσικλετών κλπ, μέχρις
ότου είναι βάσιμα σίγουροι ότι το Sagilia δεν τους επηρεάζει δυσμενώς.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Στο κλινικό πρόγραμμα της ρασαγιλίνης ένα σύνολο 1361 ασθενών έλαβαν
θεραπεία με ρασαγιλίνη για 3076.4έτη ασθενών. Στις διπλά τυφλές, ελεγχόμενες
με εικονικό φάρμακο μελέτες, 529 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 1mg/ημέρα
ρασαγιλίνης για 212 έτη ασθενών και 539 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο για
213 έτη ασθενών.
Μονοθεραπεία
Η παρακάτω λίστα περιλαμβάνει ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν με
μεγαλύτερη συχνότητα σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς
που ελάμβαναν 1mg/ημέρα ρασαγιλίνη (ομάδα ρασαγιλίνης n=149, ομάδα εικονικού
φαρμάκου n=151).
Ανεπιθύμητες ενέργειες με τουλάχιστον 2% διαφορά πάνω από το εικονικό φάρμακο
αναγράφονται με πλάγιους χαρακτήρες.
Στις παρενθέσεις είναι οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών (% ασθενών) σε
ρασαγιλίνη (vs.) έναντι εικονικού φάρμακου αντίστοιχα.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανάλογα με την συχνότητα εμφάνισης
χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες μετατροπές: πολύ συχνές (≥1/10) συχνές, (≥1/100
με <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 με <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 με <1/1.000),
πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Λοιμώξεις και μολύνσεις
Συχνές:
γρίπη (4,7%
vs
0,7%)
Καλοήθεις, κακοήθεις και μη προσδιορισμένες νεοπλασίες
(συμπεριλαμβανομένων των κυστών και των πολυπόδων)
Συχνές: καρκίνωμα του δέρματος (1,3% vs. 0,7%)
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού ιστού
:Συχνές λευκοπενία (1,3% vs. 0%)
6
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές: αλλεργία (1,3% vs. 0,7%)
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Όχι συχνές: μειωμένη όρεξη (0,7% vs. 0%)
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές:
κατάθλιψη (5,4%
vs
. 2%)
, ψευδαισθήσεις (1,3% vs. 0,7%)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές:
πονοκέφαλος (14,1%
vs
. 11,9%)
Όχι συχνές: αγγειακό εγκεφαλικό (0,7% vs. 0%)
Οφθαλμικές διαταραχές
Συχνές:
επιπεφυκίτιδα (2,7%
vs.
0,7%)
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Συχνές: ίλιγγος (2,7% vs. 1,3%)
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές: στηθάγχη (1,3% vs. 0%);
Όχι συχνές: έμφραγμα του μυοκαρδίου (0,7% vs. 0%)
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Συχνές:
ρινίτιδα
(
3,4%
vs
. 0,7
%)
Γαστρεντερικές διαταραχές
Συχνές: μετεωρισμός (1,3% vs.0%)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού
Συχνές:
δερματίτιδα
(
2,0%
vs
. 0%
)
Όχι συχνές: φυσσαλιδοφλυκταινώδες εξάνθημα (0,7% vs. 0%)
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές:
μυοσκελετικός πόνος (6,7%
vs
. 2.6%), πόνος στον αυχένα (2,7%
vs
. 0%)
,
αρθρίτιδα (1,3% vs. 0,7%)
Διαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού
Συχνές: επιτακτική ούρηση (1,3% vs. 0,7%).
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις ανάλογα με την οδό
χορήγησης
Συχνές: πυρετός (2.7% vs. 1.3%),
αδιαθεσία (2%
vs
. 0%)
Συμπληρωματική Αγωγή
Η παρακάτω λίστα περιλαμβάνει ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες αναφέρθηκαν
με μεγαλύτερη συχνότητα σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε
ασθενείς που ελάμβαναν 1mg/ml ρασαγιλίνη (ομάδα ρασαγιλίνης n=380, ομάδα
εικονικού φαρμάκου n=388). Στις παρενθέσεις είναι το ποσοστό (% ασθενών)
στην ρασαγιλίνη (vs.) έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.
Ανεπιθύμητες ενέργειες με τουλάχιστον 2% διαφορά πάνω από το εικονικό
φάρμακο αναγράφονται με
πλάγιους χαρακτήρες
.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με την συχνότητα
εμφάνισης χρησιμοποιώντας τις παρακάτω μετατροπές: πολύ συχνές (≥1/10),
συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000,
<1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Καλοήθεις, κακοήθεις και μη προσδιορισμένες νεοπλασίες
Όχι συχνές: δερματικό μελάνωμα (0,5% vs. 0,3%)
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές: μ μ (2ειω ένη όρεξη ,4% vs.
7
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές: ψευδαισθήσεις (2,9% vs. 2,1%), μη φυσιολογικά όνειρα (2,1% vs.
0,8%)
Όχι συχνές: σύγχυση (0,8% vs. 0,5%)
Διαραταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές
: δυσκινησία (10,5%
vs
. 6,2%)
Συχνές: δυστονία (2,4% vs. 0,8%), σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα (1,3% vs.
0%), διαταραχές της ισορροπίας (1,6% vs. 0,3%)
Όχι συχνές: αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (0,5% vs. 0,3%)
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές: στηθάγχη (0,5% vs. 0%)
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές:
Ορθοστατική υπόταση (3,9%
vs
. 0,8%)
Γαστρεντερικές διαταραχές
Συχνές:
κοιλιακός πόνος
(
4,2%
vs
. 1,3%
),
δυσκοιλιότητα (4,2%
vs
. 2,1%)
,
ναυτία και έμετος (8,4%
vs
. 6,2%)
, ξηροστομία (3,4% vs. 1,8%)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού
:Συχνές μ (1εξάνθη α ,1% vs. 0,3%)
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού
ιστού
Έρευνες
:Συχνές απώλεια βάρους (
4,
5% vs. 1
,
5%)
Τραυματισμός, δηλητηρίαση και διαδικαστικές επιπλοκές
Συχνές: πτώσεις (4,7% vs. 3,4%)
Η νόσος του Parkinson σχετίζεται με συμπτώματα ψευδαισθήσεων και σύγχυσης.
Στην εμπειρία από την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά αυτά τα
συμπτώματα επίσης έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με νόσο Parkinson που
έλαβαν θεραπεία με ρασαγιλίνη.
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κατά την συγχορήγηση με
SSRIs, SNRIs, τρικυκλικά/ τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά και αναστολείς
ΜΑΟ. Στην μετεγκριτική περίοδο, περιπτώσεις σεροτονινεργικού συνδρόμου που
συνδέθηκαν με διέγερση, σύγχυση, δυσκαμψία, πυρεξία και μυόκλονο έχουν
αναφερθεί από ασθενείς που θεραπεύτηκαν με αντικαταθλιπτικά/SNRIs σε
συγχορήγηση με ρασαγιλίνη.
Στις κλινικές μελέτες της ρασαγιλίνης δεν ήταν επιτρεπτή η ταυτόχρονη χορήγηση
της ρασαγιλίνης με την φλουοξετίνη ή φλουβοξαμίνη αλλά τα παρακάτω
αντικαταθλιπτικά και δόσεις επετράπησαν στις μελέτες με ρασαγιλίνη:
αμιτριπτιλίνη 50 mg/ημερησίως, τραζοδόνη 100 mg/ ημερησίως, σιταλοπράμη
20 mg/ ημερησίως, σερτραλίνη 100 ημερησίως και παροξετίνη 30
mg/ημερησίως. Στο κλινικό πρόγραμμα της ρασαγιλίνης στο οποίο συμμετείχαν
115 ασθενείς σε συγχορήγηση ρασαγιλίνης με τρικυκλικά και 141 ασθενείς σε
συγχορήγηση ρασαγιλίνης και SSRIs/SNRIs, δεν υπήρξαν περιστατικά
σεροτονινεργικού συνδρόμου .
Στην μετεγκριτική περίοδο περιστατικά υψηλής αρτηριακής πίεσης,
συμπεριλαμβανομένων σπανίων αναφορών υπερτασικής κρίσης η οποία συνδέθηκε
με λήψη άγνωστης ποσότητας τροφών πλούσιων σε τυραμίνη, έχουν αναφερθεί σε
ασθενείς που λαμβάνουν ρασαγιλίνη.
8
Με τους αναστολείς ΜΑΟ υπάρχουν αναφορές φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων
κατά την συγχορήγηση συμπαθητικομιμητικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Στην μετεγκριτική περίοδο υπήρξε ένα περιστατικό υψηλής αρτηριακής πίεσης σε
ασθενή που έκανε χρήση οφθαλμικού αγγειοσυστολέα της υδροχλωρικής
τετραϋδροζολίνης, όταν λάμβανε ρασαγιλίνη.
Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων
Παθολογική χαρτοπαιξία, αυξημένη γενετήσια ορμή, υπερσεξουαλικότητα,
καταναγκαστικές αγορές ή ξόδεμα χρημάτων, επεισόδια υπερφαγίας ή
καταναγκαστική λήψη τροφής μπορούν να συμβούν σε ασθενείς που έλαβαν
θεραπεία με αγωνιστές της ντοπαμίνης και / ή άλλη ντοπαμινεργική θεραπεία.
Ένα παρόμοιο μοτίβο διαταραχών ελέγχου των παρορμήσεων έχει αναφερθεί
μετά την κυκλοφορία του ρασαγιλίνης, η οποία περιελάμβανε, επίσης,
καταναγκασμούς, ιδεοληψίες και παρορμητική συμπεριφορά (βλέπε παράγραφο
4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από την χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562
Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 302132040380/337, Φαξ: + 302106549585, Ιστότοπος:
http://www.eof.gr).
4.9 Υπερδοσολογία
Υπερδοσολογία: Τα συμπτώματα που καταγράφηκαν σε υπερδοσολογία με
ρασαγιλίνη σε δοσολογίες που κυμαίνονται από 3mg έως 100mg
συμπεριλαμβάνονται τα εξής: δύσπνοια, υπομανία, υπερτασική κρίση και
σεροτονινεργικό σύνδρομο.
Η υπερδοσολογία μπορεί να συνδέεται με σημαντική αναστολή των ΜΑΟ-Α και
ΜΑΟ-Β. Σε μια μελέτη με εφάπαξ δόση, υγιείς εθελοντές έλαβαν 20mg/ημέρα και
σε μια μελέτη δέκα ημερών υγιείς εθελοντές έλαβαν 10mg/ημέρα. Οι ανεπιθύμητες
ενέργειες ήταν ήπιες ή μέτριες και δεν συσχετίζονταν με την θεραπεία της
ρασαγιλίνης. Σε μια μελέτη σταδιακής κλιμάκωσης της δόσης, όπου ασθενείς που
βρίσκονταν σε χρόνια θεραπεία με λεβοντόπα έλαβαν θεραπεία 10mg/ημέρα
ρασαγιλίνης, υπήρξαν αναφορές σχετικά με καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες
ενέργειες (συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης και της ορθοστατικής υπότασης)
οι οποίες υποχώρησαν όταν διεκόπη η θεραπεία. Αυτά τα συμπτώματα έχουν κοινά
γνωρίσματα με αυτά που παρατηρήθηκαν με μη εκλεκτικούς αναστολείς ΜΑΟ.
9
Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς
θα πρέπει να παρακολουθούνται και να εφαρμοστεί η κατάλληλη συμπτωματική
και υποστηρικτική θεραπεία.
5.
ΔΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 μ μ Φαρ ακοδυνα ικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιπαρκινσονικά φάρμακα, αναστολείς της
μονοαμινοξειδάσης-Β
Κωδικός ATC: Ν04ΒD02
Μηχανισμός δράσης
:
Η ρασαγιλίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας ισχυρός, μη αναστρέψιμος εκλεκτικός
αναστολέας ΜΑΟ-Β, η οποία μπορεί να προκαλέσει μια αύξηση των επιπέδων
ντοπαμίνης στον εξωκυττάριο χώρο στους αύλακες. Τα αυξημένα επίπεδα της
ντοπαμίνης και η συνεπαγόμενη αύξηση της ντοπαμινεργικής δράσης είναι πιθανό
να μεσολαβούν στις ευεργετικές επιδράσεις της ρασαγιλίνης όπως έχουν
παρατηρηθεί σε μοντέλα δυσλειτουργίας της ντοπαμινεργικής κινητικότητας.
Το 1-αμινοινδάνιο είναι ένας ενεργός, κύριος μεταβολίτης , και δεν είναι
αναστολέας του ΜΑΟ-Β.
Κλινικές Μελέτες:
Η αποτελεσματικότητα της ρασαγιλίνης τεκμηριώθηκε σε τρεις μελέτες: ως
μονοθεραπεία στη μελέτη Ι και ως συμπληρωματική θεραπεία για τα λεβοντόπα στις
μελέτες ΙΙ και ΙΙΙ.
Μονοθεραπεία:
Στην μελέτη Ι, 404 ασθενείς επιλέχθηκαν τυχαία να λάβουν εικονικό φάρμακο (138
ασθενείς), ρασαγιλίνη 1mg/ημέρα (134 ασθενείς) ή ρασαγιλίνη 2mg/ημέρα (132
ασθενείς) και η θεραπεία διήρκησε 26 εβδομάδες, δεν υπήρχε συγκριτικό φάρμακο.
Σε αυτήν την μελέτη, η κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή από
την αρχή της θεραπείας στην συνολική βαθμολογία της Ενιαίας Βαθμολογικής
Κατάταξης της Νόσου του Parkinson (UPDRS, μέρη I-III). Η διαφορά μεταξύ της μέσης
αλλαγής από την αρχή της θεραπείας μέχρι την εβδομάδα 26/τέλος θεραπείας
(LOCF, Last Observation Carried Forward) ήταν στατιστικά σημαντική (UPDRS,
μέρη I-III: για την ρασαγιλίνη 1mg συγκριτικά με το εικονικό -4,2, 95% CI [- 5.7,
-2.7], p<0,0001, και για την ρασαγιλίνη 2mg συγκριτικά με το εικονικό-3.6, 95% CI
[-5.0, -2.1];
p<0.0001 UPDRS Motor, μέρος ΙΙ για την ρασαγιλίνη 1mg συγκριτικά με το
εικονικό φάρμακο –2.7, 95% Cl [-3.87, -1.55], p<0.0001, για την ρασαγιλίνη 2mg
συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο –1.68, 95% Cl [-2.85, -0.51], p=0.0050). Η
επίδραση ήταν εμφανής, αν και το μέγεθός της ήταν μέτριο σε αυτόν το πληθυσμό
ασθενών με ήπιας μορφής ασθένεια. Υπήρξε μια σημαντική και ωφέλιμη επίδραση
στην ποιότητα ζωής (όπως αξιολογήθηκε με την κλίμακα PD-QUALIF).
Συμπληρωματική θεραπεία:
1
0
Στην μελέτη ΙΙ οι ασθενείς επιλέχθηκαν τυχαία για να λάβουν εικονικό φάρμακο
(229 ασθενείς), ή ρασαγιλίνη 1mg/ημέρα (231 ασθενείς) ή αναστολέα κατεχολο—
O--μεθυλ-τρανσφεράσης (COMT), εντακαπόνη, 200mg που λήφθηκαν με
προγραμματισμένες δόσεις λεβοντόπα (LD)/αναστολέα αποκαρβοξυλάσης(227
ασθενείς), και τους δόθηκε θεραπεία για 18 εβδομάδες. Στην μελέτη ΙΙΙ οι ασθενείς
επιλέχθηκαν τυχαία για να λάβουν εικονικό φάρμακο (159 ασθενείς), ρασαγιλίνη
0,5mg/ημέρα (154 ασθενείς) ή ρασαγιλίνη 1mg/ημέρα (149 ασθενείς), και έλαβαν
θεραπεία για 26 εβδομάδες.
Και στις δύο μελέτες η βασική μέτρηση της αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή
από την έναρξη της θεραπείας μέχρι το τέλος της θεραπείας του μέσου αριθμού των
ωρών που δαπανήθηκαν στην κατάσταση «OFF» κατά την διάρκεια της ημέρας (το
οποίο καθορίστηκε από τα 24ωρα ημερολόγια που συμπληρώνονταν για 3 ημέρες
πριν από τις επισκέψεις αξιολόγησης).
Στην μελέτη ΙΙ, η μέση διαφορά του αριθμού των ωρών που καταναλώθηκαν στην
κατάσταση «OF σε σύγκριση με το εικονικό ήταν –0,78 ώρες, 95% CI[-1.18,
-0.39], p=0.0001. Η μέση συνολική μείωση στον ημερήσιο «OFF» χρόνο ήταν
παρόμοια στην ομάδα της εντακαπόνης (-0.80h, 95% CI [-1.20, -0.41], p<0.0001) με
αυτή που παρατηρήθηκε στην ομάδα της ρασαγιλίνης 1mg. Στην μελέτη ΙΙΙ η μέση
διαφορά σε σύγκριση με το εικονικό ήταν -0.94h, 95% CI [-1.36, -0.51], p<0.0001.
Υπήρξε επίσης μια στατιστικά σημαντική βελτίωση, σε σχέση με το εικονικό
φάρμακο, στην ομάδα της ρασαγιλίνης 0,5mg , αλλά το μέγεθος της βελτίωσης ήταν
χαμηλότερο. Η σταθερότητα των αποτελεσμάτων για το κύριο τελικό σημείο της
αποτελεσματικότητας επιβεβαιώθηκε με μια σειρά από επιπλέον στατιστικά
μοντέλα και αποδείχθηκε σε τρεις ομάδες (ΙΤΤ ασθενών, ανά πρωτόκολλο και
αυτών που ολοκλήρωσαν).
Οι δευτερεύουσες μετρήσεις της αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν συνολικές
αξιολογήσεις βελτίωσης από τον αξιολογητή, βαθμολογία υποκλίμακας
Δραστηριοτήτων της Καθημερινής Ζωής (ADL) όταν ήταν «OFF» και UPDRS motor
όταν ήταν «ΟΝ». Η Ρασαγιλίνη στατιστικά έδωσε σημαντική βελτίωση σε σύγκριση
με το εικονικό φάρμακο.
5.2 μ Φαρ ακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
: Η ρασαγιλίνη απορροφάται ταχέως, επιτυγχάνοντας ανώτατη συγκέντρωση
στο πλάσμα (C
max
) σε περίπου 0.5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης
ρασαγιλίνης είναι περίπου 36%. Το φαγητό δεν επηρεάζει το Τ
max
της ρασαγιλίνης αν και η
C
max
και η έκθεση (AUC) μειώνονται για περίπου 60% και 20% αντίστοιχα, όταν το
φάρμακο λαμβάνεται με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά. Επειδή η AUC δεν επηρεάζεται
ουσιαστικά, η ρασαγιλίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
: Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση
ρασαγιλίνης είναι 243 L. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες πλάσματος μετά την εφάπαξ από
του στόματος χορήγηση ρασαγιλίνης σεσημασμένης με ενεργό άνθρακα (
14
C) είναι
περίπου 60% με 70%.
Μεταβολισμός
: Η Ρασαγιλίνη υπόκειται σε σχεδόν πλήρη μετατροπή στο συκώτι
πριν την αποβολή. Ο μεταβολισμός της ρασαγιλίνης γίνεται μέσω δυο κύριων οδών:
1
1
της N-απαλκυλίωσης και/ή υδροξυλίωσης για να προκύψει: 1-αμινοινδάνιο, 3-
υδροξυ-N-προπαργυλ-1 αμινοινδάνιο και 3-υδροξυ-1-αμινοινδάνιο. Πειράματα in
vitro δείχνουν ότι και οι δύο οδοί μεταβολισμού της ρασαγιλίνης εξαρτώνται από το
σύστημα κυτοχρώματος P450, με το CYP1A2 να είναι το κύριο ισο-ένζυμο που
εμπλέκεται στον μεταβολισμό της ρασαγιλίνης. Σύζευξη της ρασαγιλίνης και των
μεταβολιτών της έδειξε επίσης ότι είναι ή κύρια οδός απέκκρισης που παράγει
γλυκουρονίδια.
Απέκκριση
: Μετά από χορήγηση από το στόμα ρασαγιλίνης σεσημασμένης με
14
C,
απέκκριση πραγματοποιήθηκε πρωτίστως μέσω των ούρων (62,6%) και
δευτερευόντως μέσω των κοπράνων (21,8%), με ολοκληρωτική ανάκαμψη της
τάξεως του 84,4% της δόσης σε μια περίοδο 38 ημερών. Κάτω από 1% της
ρασαγιλίνης απεκκρίνεται ως αναλλοίωτο προϊόν στα ούρα.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα:
H φαρμακοκινητική της ρασαγιλίνης είναι
γραμμική με τη δόση μεταξύ 0.5-2 mg. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 0.6-2
ώρες.
Χαρακτηριστικά σε ασθενείς
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια: Στους ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια, το
AUC και η C
max
αυξήθηκαν κατά 80% και 38% αντίστοιχα. Στους ασθενείς με μέτρια
ηπατική ανεπάρκεια, to AUC και η C
max
αυξήθηκαν κατά 568% και 83% αντίστοιχα
(βλέπε παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: Τα χαρακτηριστικά της φαρμακοκινητικής της
ρασαγιλίνης στους ασθενείς με ήπια (CLcr 50-80 mL/min) και μέτρια (CLcr 30-49
mL/min) νεφρική ανεπάρκεια ήταν παρόμοια με εκείνα των υγιών περιστατικών.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με
βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας
επαναλαμβανόμενων δόσεων, και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.
Η ρασαγιλίνη δεν παρουσίασε δυναμικό γεννητικής τοξικότητας in
vivo και σε
αρκετά
in vitro
συστήματα όπου χρησιμοποιήθηκαν βακτήρια ή ηπατοκύτταρα.
Παρουσία ενεργοποιημένων μεταβολιτών, η ρασαγιλίνη προκάλεσε μια αύξηση των
χρωμοσωμικών ανωμαλιών σε συγκεντρώσεις με έντονη κυτταροτοξικότητα,
συγκεντρώσεις οι οποίες είναι ανέφικτες σε συνθήκες κλινικής χρήσης.
Η ρασαγιλίνη δεν ήταν καρκινογενής στους αρουραίους, κατά την συστηματική
έκθεσή τους, σε 84-339 φορές την αναμενόμενη συγκέντρωση πλάσματος σε
ανθρώπους, με δόση 1mg/ημέρα. Σε ποντίκια, παρατηρήθηκαν αυξημένες
περιπτώσεις συνδυασμένου βρογχιολιδικού/κυψελιδικού αδενώματος και/ή
καρκινώματος σε συστηματική έκθεση τους σε 144 213 φορές τις αναμενόμενες
συγκεντρώσεις πλάσματος στους ανθρώπους με δόση 1mg/ημέρα.
1
2
6.
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική
μΆ υλο αραβοσίτου
Άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο (από αραβόσιτο)
Τάλκης
Ν μάτριο στεατυλοφου αρικό
6.2 μΑσυ βατότητες
Δ μεν εφαρ όζεται
6.3 Δ ιάρκεια ζωής
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Αυτό τα φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
DE/H/4369/001/DC
Aluminium-Aluminium κυψέλες (blisters), διαφανείς PVC/PE/PVdC-aluminium κυψέλες (blister)
Συσκευασίες των 7, 10, 28, 30, 60, 100 δισκίων.
Περιέκτης δισκίων από HDPE με βιδωτό πώμα ασφαλές για τα παιδιά από PP που
περιέχει αφυγραντικό (γέλη σιλικόνης).
Μεγέθη συσκευασιών των 30 δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης <και άλλος χειρισμός>
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. Δ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
MEDOCHEMIE HELLAS A.E.
Παστέρ 6
ΑΜΠΕΛΟΚΗΠΟΙ
Τ.Κ.: 115 21
Τηλ.: 210-6413160
8. ( ) Δ ΑΡΙΘΜΟΣ ΟΙ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
1
3
<[Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο]>
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ