SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών VIANIB CAPS 400MG/CAP BTx30 (PA-Alu/PVC/Alu Blisters)

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

SPC : VIANIB CAPS 400MG/CAP BTx30 (PA-Alu/PVC/Alu Blisters)

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

VIANIB, 400 mg καψάκιο, σκληρό

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 400 mg ιματινίμπη (ως μεθανοσουλφονική).

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε καψάκιο περιέχει 50,072 mg λακτόζη μονοϋδρική.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Kαψάκιο, σκληρό.

Μεγέθους “00” καψάκια, σκληρά με καραμελέ σώμα και καπάκι.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η ιματινίμπη ενδείκνυται για την αντιμετώπιση:

 παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα χρόνια μυελογενή

λευχαιμία (ΧΜΛ) θετική (Ph+) για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (bcr-

abl), για τους οποίους η μεταμόσχευση μυελού των οστών δεν

θεωρείται θεραπεία πρώτης γραμμής.

 παιδιατρικών ασθενών με ΧΜΛ (Ph+) σε χρόνια φάση μετά από

αποτυχία σε θεραπεία με ιντερφερόνη-άλφα ή σε επιταχυνόμενη

φάση ή σε βλαστική κρίση.

 ενηλίκων ασθενών με ΧΜΛ (Ph+) σε βλαστική κρίση.

 ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα οξεία λεμφοβλαστική

λευχαιμία θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+ ΟΛΛ)

μαζί με χημειοθεραπεία.

 ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ ως

μονοθεραπεία.

 ενηλίκων ασθενών με μυελοδυσπλαστικές/μυελοϋπερπλαστικές

νόσους (MDS/MPD) που σχετίζονται με γονιδιακές αναδιατάξεις

του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα

αιμοπετάλια (PDGFR).

 ενηλίκων ασθενών με σοβαρό υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (HES)

και/ή χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία (CEL) με FIP1L1-PDGFRα

αναδιάταξη.

 ενηλίκων ασθενών με ανεγχείρητο, δερματοϊνοσάρκωμα

protuberans (DFSP) και ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον και/ή

μεταστατικό DFSP που δεν είναι κατάλληλοι για εγχείρηση.

Η αποτελεσματικότητα της ιματινίμπης στην έκβαση της μεταμόσχευσης

του μυελού των οστών δεν έχει διευκρινισθεί.

Στους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς η αποτελεσματικότητα της

ιματινίμπης βασίζεται στα συνολικά αιματολογικά και κυτταρογενετικά

ποσοστά ανταπόκρισης και στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σε

ΧΜΛ, στα αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά ανταπόκρισης σε

Ph+ ΟΛΛ, MDS/MPD, στα αιματολογικά ποσοστά ανταπόκρισης σε

HES/CEL και στα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης σε ενήλικες

ασθενείς με DFSP. Η εμπειρία με ιματινίμπη σε ασθενείς με MDS/MPD

που σχετίζονται με γονιδιακές αναδιατάξεις του PDGFR είναι πολύ

περιορισμένη (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες

που να καταδεικνύουν κλινικό όφελος ή αυξημένη επιβίωση για αυτές

τις νόσους.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά από πεπειραμένο ιατρό στη θεραπευτική

αντιμετώπιση ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες και κακοήθη

σαρκώματα, όπως ενδείκνυται.

Για δόσεις άλλες των 400 mg (βλέπε κάτωθι δοσολογικές συστάσεις)

είναι διαθέσιμα τα καψάκια των 100 mg.

Η συνταγογραφούμενη δόση πρέπει να χορηγείται από του στόματος με

το γεύμα και ένα μεγάλο ποτήρι νερó για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος

γαστρεντερικών ερεθισμών. Οι δόσεις των 400 mg ή των 600 mg θα

πρέπει να χορηγούνται μια φορά την ημέρα, ενώ η ημερήσια δόση των

800 mg θα πρέπει να χορηγείται ως 400 mg δύο φορές την ημέρα, το

πρωί και το βράδυ.

Για ασθενείς (παιδιά) που δεν μπορούν να καταπιούν τα καψάκια, το

περιεχόμενο τους μπορεί να διαλυθεί σε ένα ποτήρι είτε μεταλλικού

νερού είτε χυμού μήλου. Το εναιώρημα πρέπει να χορηγείται αμέσως

μετά την παρασκευή του.

Επειδή οι μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή

και ο πιθανός κίνδυνος για το ανθρώπινο έμβρυο είναι άγνωστος, στις

γυναίκες, με ενδεχόμενο κυοφορίας, θα πρέπει να τους γίνεται σύσταση

όταν ανοίγουν τα καψάκια να χειρίζονται το περιεχόμενο με προσοχή

και να αποφεύγουν την επαφή με τα μάτια, το δέρμα ή να τα εισπνέουν

(βλ. παράγραφο 4.6). Τα χέρια θα πρέπει να πλένονται αμέσως μετά το

άνοιγμα των καψακίων.

Δοσολογία για ΧΜΛ σε ενήλικες ασθενείς

Η συνιστώμενη δόση της ιματινίμπης για ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ σε

βλαστική κρίση είναι 600 mg/ημέρα. Ως βλαστική κρίση ορίζεται η

παρουσία βλαστών ≥ 30% στο αίμα ή στο μυελό των οστών ή η

παρουσία εξωμυελικής νόσου άλλης από την ηπατοσπληνομεγαλία.

Διάρκεια αγωγής: Σε κλινικές δοκιμές, η θεραπευτική αγωγή με

ιματινίμπη συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Το αποτέλεσμα της

διακοπής της αγωγής μετά την επίτευξη πλήρους κυτταρογενετικής

ανταπόκρισης δεν έχει διερευνηθεί.

Αυξήσεις της δόσης από 600 mg σε 800 mg το μέγιστο (400 mg

χορηγούμενα 2 φορές ημερησίως) μπορεί να ληφθούν υπ'όψιν σε

ασθενείς με βλαστική κρίση χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο

φάρμακο και σοβαρής, που δεν σχετίζεται με τη λευχαιμία,

ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας στις ακόλουθες περιπτώσεις: εξέλιξη

της νόσου (σε οποιοδήποτε στάδιο), αποτυχία να επιτευχθεί μια

ικανοποιητική αιματολογική ανταπόκριση μετά από τουλάχιστον 3

μήνες θεραπευτικής αγωγής, αποτυχία να επιτευχθεί κυτταρογενετική

ανταπόκριση μετά από 12 μήνες θεραπευτικής αγωγής, ή

απώλεια προηγούμενης επίτευξης αιματολογικής ανταπόκρισης και/ή

κυτταρογενετικής

ανταπόκρισης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά

μετά την κλιμάκωση της δόσης, δεδομένης της πιθανότητας για

αυξημένη εμφάνιση ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε υψηλότερες

δοσολογίες.

Δοσολογία για ΧΜΛ σε παιδιατρικούς ασθενείς

Η δοσολογία σε παιδιά θα πρέπει να καθορίζεται με βάση την επιφάνεια

σώματος (mg/m

). Σε παιδιά με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και σε

επιταχυνόμενη φάση ΧΜΛ συνιστάται δόση των 340 mg/m

την ημέρα

(να μην γίνεται υπέρβαση των 800 mg). Η αγωγή μπορεί να χορηγηθεί ως

μια εφάπαξ ημερήσια δόση ή εναλλακτικά η ημερήσια δόση μπορεί να

διαιρεθεί σε 2 χορηγήσεις, μια το πρωί και μια το βράδυ. Η συνιστώμενη

δοσολογία, προς το παρόν, βασίζεται σε μικρό αριθμό παιδιατρικών

ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1 και 5.2).

Δεν υπάρχει εμπειρία με τη θεραπευτική αντιμετώπιση παιδιών ηλικίας

κάτω των 2 ετών.

Αύξηση της δόσης από 340 mg/m

ημερησίως σε 570 mg/m

ημερησίως

(χωρίς να γίνεται υπέρβαση της συνολικής δόσης των 800 mg) μπορεί να

εξετασθεί σε παιδιά σε περίπτωση απουσίας σοβαρών ανεπιθύμητων

ενεργειών και απουσίας σοβαρής ουδετεροπενίας ή

θρομβοκυτταροπενίας που δεν σχετίζεται με λευχαιμία στις ακόλουθες

περιπτώσεις: εξέλιξη της νόσου (οποιαδήποτε χρονική στιγμή), αποτυχία

να επιτευχθεί ικανοποιητική αιματολογική ανταπόκριση μετά από

τουλάχιστον 3 μήνες αγωγής, αποτυχία να επιτευχθεί κυτταρογενετική

ανταπόκριση μετά από 12 μήνες αγωγής ή απώλεια μιας προηγούμενης

αιματολογικής και/ή κυτταρογενετικής ανταπόκρισης. Οι ασθενείς θα

πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά μετά από κλιμάκωση της δόσης

δεδομένης της πιθανότητας για αυξημένη εμφάνιση ανεπιθύμητων

αντιδράσεων σε υψηλότερες δοσολογίες.

Δοσολογία για Ph+ ΟΛΛ σε ενήλικες ασθενείς

Η συνιστώμενη δόση της ιματινίμπης είναι 600 mg/ημέρα για ενήλικες

ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ. Αιματολόγοι - ειδικοί στη διαχείριση αυτής της

νόσου - θα πρέπει να επιβλέπουν την αγωγή κατά τη διάρκεια όλων των

φάσεων της αγωγής.

Θεραπευτικό σχήμα: Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, η ιματινίμπη έχει

δειχθεί να είναι αποτελεσματική και ασφαλής όταν χορηγείται σε δόση

600 mg/ημέρα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία κατά τη φάση εφόδου,

στις φάσεις εδραίωσης και συντήρησης της χημειοθεραπείας (βλ.

παράγραφο 5.1) σε ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ. Η

διάρκεια της θεραπείας με ιματινίμπη μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με

το επιλεχθέν θεραπευτικό πρόγραμμα αλλά γενικά οι μεγαλύτερες σε

χρόνο εκθέσεις στην ιματινίμπη έχουν αποδώσει καλύτερα

αποτελέσματα.

Σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ, η

μονοθεραπεία με ιματινίμπη στα 600 mg/ημέρα είναι ασφαλής,

αποτελεσματική και μπορεί να χορηγείται μέχρι να εμφανισθεί βελτίωση

της νόσου.

Δοσολογία για Ph+ ΟΛΛ σε παιδιά

Η δοσολογία σε παιδιά θα πρέπει να καθορίζεται με βάση την επιφάνεια

σώματος (mg/m

). Σε παιδιά με Ph+ ΟΛΛ συνιστάται δόση των 340

mg/m

την ημέρα (να μην γίνεται υπέρβαση των 600 mg).

Δοσολογία για MDS/MPD

Η συνιστώμενη δόση της ιματινίμπης είναι 400 mg/ημέρα για ενήλικες

ασθενείς με MDS/MPD.

Διάρκεια αγωγής: Στη μοναδική κλινική δοκιμή που διεξήχθη έως τώρα,

η αγωγή με ιματινίμπη συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου (βλ.

παράγραφο 5.1). Τη χρονική στιγμή της ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια

αγωγής ήταν 47 μήνες (24 ημέρες - 60 μήνες).

Δοσολογία για HES/CEL

Η συνιστώμενη δοσολογία της ιματινίμπης είναι 100 mg/ημέρα για

ενήλικες ασθενείς με HES/CEL.

Αύξηση της δόσης από 100 mg σε 400 mg μπορεί να ληφθεί υπόψη σε

απουσία ανεπιθύμητων ενεργειών εάν οι εξετάσεις καταδεικνύουν μια

ανεπαρκή ανταπόκριση στη θεραπεία.

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο ο ασθενής εξακολουθεί να

έχει όφελος.

Δοσολογία για DFSP

Η συνιστώμενη δόση της ιματινίμπης είναι 800 mg/ημέρα για ενήλικες

ασθενείς με DFSP.

Ρύθμιση της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες

Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Εάν μια σοβαρή μη αιματολογική ανεπιθύμητη ενέργεια αναπτυχθεί με

τη χρήση της ιματινίμπης, η αγωγή θα πρέπει να αποσυρθεί μέχρις ότου

επιλυθεί το συμβάν. Κατόπιν η αγωγή μπορεί να επαναληφθεί

καταλλήλως, ανάλογα με την αρχική σοβαρότητα του συμβάντος.

Εάν εμφανισθούν αυξήσεις της χολερυθρίνης μεγαλύτερες από το

τριπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου ή των ηπατικών

τρανσαμινασών μεγαλύτερες από το πενταπλάσιο του ανώτερου

φυσιολογικού ορίου, η ιματινίμπη θα πρέπει να αποσυρθεί μέχρις ότου

τα επίπεδα χολερυθρίνης επανέλθουν σε τιμές μικρότερες από 1,5 φορά

το ανώτερο φυσιολογικό όριο και τα επίπεδα τρανσαμινασών σε τιμές

μικρότερες από 2,5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Η αγωγή με

ιματινίμπη μπορεί να συνεχισθεί σε μειωμένη ημερήσια δόση. Στους

ενήλικες η δόση πρέπει να μειωθεί από 400 mg σε 300 mg ή από 600 mg

σε 400 mg ή από 800 mg σε 600 mg. Στα παιδιά η δόση πρέπει να

μειωθεί από 340 mg/m

/ημέρα σε 260 mg/m

/ημέρα.

Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή της αγωγής για σοβαρή

ουδετεροπενία και θρομβοκυτταροπενία, όπως ενδείκνυται στον

παρακάτω πίνακα.

Προσαρμογές της δόσης για ουδετεροπενία και

θρομβοκυτταροπενία:

HES/CEL (δόση

έναρξης

100 mg)

ANC < 1,0 x 10

και/ή αιμοπετάλια

< 50 x 10

1. Διακοπή της ιματινίμπης

μέχρι ANC ≥ 1,5 x 10

/l και

αιμοπετάλια ≥ 75 x 10

/l .

2. Επανάληψη αγωγής με

την ιματινίμπη στη

προηγούμενη δόση (δηλ. πριν

τη σοβαρή ανεπιθύμητη

αντίδραση).

Χρόνια φάση ΧΜΛ,

MDS/MDP

(δόση έναρξης 400 mg)

HES/CEL (στη δόση

των

400 mg)

ANC < 1,0 x 10

και/ή αιμοπετάλια

< 50 x 10

1. Διακοπή της ιματινίμπης

μέχρι ANC ≥ 1,5 x 10

/l και

αιμοπετάλια ≥ 75 x 10

/l .

2. Επανάληψη αγωγής με

την ιματινίμπη στη

προηγούμενη δόση (δηλ. πριν

τη σοβαρή ανεπιθύμητη

αντίδραση).

3. Σε περίπτωση

επανεμφάνισης

ANC < 1,0 x 10

/l και/ή

αιμοπετάλια < 50 x 10

/l,

επανάληψη βήματος 1 και

επανέναρξη ιματινίμπης στη

μειωμένη δόση των 300 mg.

Χρόνια φάση ΧΜΛ σε

παιδιατρικούς

ασθενείς

(στη δόση 340 mg/m

)

ANC < 1,0 x 10

και/ή αιμοπετάλια

< 50 x 10

1. Διακοπή της ιματινίμπης

μέχρι ANC ≥ 1,5 x 10

/l και

αιμοπετάλια ≥ 75 x 10

/l .

2. Επανάληψη αγωγής με

την ιματινίμπη στη

προηγούμενη δόση (δηλ. πριν

τη σοβαρή ανεπιθύμητη

αντίδραση).

3. Σε περίπτωση

επανεμφάνισης

ANC < 1,0 x 10

/l και/ή

αιμοπετάλια < 50 x 10

/l,

επανάληψη βήματος 1 και

επανέναρξη ιματινίμπης στη

μειωμένη δόση των 260

mg/m

Βλαστική κρίση και

Ph+ ΟΛΛ (δόση

έναρξης 600 mg)

ANC < 0,5 x 10

και/ή αιμοπετάλια

< 10 x 10

1. Έλεγχος εάν η

κυτταροπενία σχετίζεται με

λευχαιμία (με στερνική

παρακέντηση ή βιοψία).

2. Εάν η κυτταροπενία δεν

σχετίζεται με λευχαιμία,

μείωση δόσης ιματινίμπης

στα 400 mg.

3. Εάν η κυτταροπενία

εμμένει για 2 εβδομάδες,

επιπλέον μείωση στα

300 mg.

4. Εάν η κυτταροπενία

εμμένει για 4 εβδομάδες και

εξακολουθεί να μη

σχετίζεται με λευχαιμία,

διακοπή της ιματινίμπης

μέχρι ANC ≥ 1 x 10

/l και

αιμοπετάλια ≥ 20 x 10

/l,

κατόπιν επανέναρξη της

αγωγής στα 300 mg.

Επιταχυνόμενη φάση

ΧΜΛ και βλαστική

κρίση σε

παιδιατρικούς

ασθενείς (δόση

έναρξης

340 mg/m

)

ANC < 0,5 x 10

και/ή αιμοπετάλια

< 10 x 10

1. Έλεγχος εάν η

κυτταροπενία σχετίζεται με

λευχαιμία (με στερνική

παρακέντηση ή βιοψία).

2. Εάν η κυτταροπενία δεν

σχετίζεται με λευχαιμία,

μείωση δόσης ιματινίμπης

στα 260 mg/m

3. Εάν η κυτταροπενία

εμμένει για 2 εβδομάδες,

επιπλέον μείωση στα

200 mg/m

4. Εάν η κυτταροπενία

εμμένει για 4 εβδομάδες και

εξακολουθεί να μη

σχετίζεται με λευχαιμία,

διακοπή της ιματινίμπης

μέχρι ANC ≥ 1 x 10

/l και

αιμοπετάλια ≥ 20 x 10

/l,

κατόπιν επανέναρξη της

αγωγής στα 200 mg/m

DFSP

(στη δόση των 800 mg)

ANC < 1,0 x 10

και/ή αιμοπετάλια

< 50 x 10

1. Διακοπή της ιματινίμπης

μέχρι

ANC ≥ 1,5 x 10

/l και

αιμοπετάλια ≥ 75 x 10

/l.

2. Επανάληψη της αγωγής με

την ιματινίμπη στα 600 mg.

3. Σε περίπτωση

επανεμφάνισης

ANC < 1,0 x 10

/l και/ή

αιμοπετάλια < 50 x 10

/l,

επανάληψη

βήματος 1 και επανέναρξη

ιματινίμπης στη μειωμένη

δόση των 400 mg.

ANC = απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων

που εμφανίζεται μετά από τουλάχιστον 1 μήνα θεραπείας

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρική χρήση:

Δεν υπάρχει εμπειρία στα παιδιά με ΧΜΛ ηλικίας

κάτω των 2 ετών (βλέπε παράγραφο 5.1). Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία

στα παιδιά με Ph+ ΟΛΛ και πολύ περιορισμένη εμπειρία σε παιδιά με

MDS/MPD, DFSP, και HES/CEL.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ιματινίμπης σε παιδιά με

MDS/MPD, DFSP, και HES/CEL ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν

τεκμηριωθεί σε κλινικές δοκιμές. Τα διαθέσιμα δεδομένα που έχουν

δημοσιευθεί περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να

γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ηπατική ανεπάρκεια:

Η ιματινίμπη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του

ήπατος. Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία θα

πρέπει να χορηγείται ημερησίως η ελάχιστη συνιστώμενη δόση των 400

mg. Η δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή (βλέπε παραγράφους

4.4, 4.8 και 5.2).

Κατάταξη της ηπατικής δυσλειτουργίας:

Hπατική δυσλειτουργία Εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας

Ήπια Ολική χολερυθρίνη: = 1,5 ULN

AST: > ULN (μπορεί να είναι

φυσιολογική ή

< ULN εάν η ολική χολερυθρίνη

είναι > ULN)

Μέτρια Ολική χολερυθρίνη: > 1,5-3,0 ULN

AST: οποιαδήποτε τιμή

Σοβαρή Ολική χολερυθρίνη: > 3-10 ULN

AST: οποιαδήποτε τιμή

ULN = ανώτερο όριο της φυσιολογικής τιμής για το εργαστήριο

AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Νεφρική ανεπάρκεια:

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε

αιμοκάθαρση θα πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη συνιστώμενη δόση των

400 mg την ημέρα ως εναρκτήρια δόση. Εντούτοις, σε αυτούς τους

ασθενείς συνιστάται προσοχή. Η δόση μπορεί να ελαττωθεί εάν δεν

είναι ανεκτή. Εάν είναι ανεκτή, η δόση μπορεί να αυξηθεί λόγω έλλειψης

αποτελεσματικότητας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι ασθενείς:

Η φαρμακοκινητική της ιματινίμπης δεν έχει

μελετηθεί ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Δεν έχουν παρατηρηθεί

σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές σχετιζόμενες με την ηλικία σε

ενήλικες ασθενείς, σε κλινικές μελέτες στις οποίες πάνω από το 20%

των ασθενών που συμπεριελήφθησαν ήταν άνω των 65 ετών. Δεν είναι

απαραίτητη ιδιαίτερη δοσολογική σύσταση στα ηλικιωμένα άτομα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που

αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όταν η ιματινίμπη συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα,

υπάρχει πιθανότητα για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Απαιτείται

προσοχή όταν η ιματινίμπη λαμβάνεται με αναστολείς πρωτεάσης,

αζολικά αντιμυκητιασικά, συγκεκριμένες μακρολίδες (βλ. παράγραφο

4.5), CYP3A4 υποστρώματα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος (π.χ.

κικλοσπορίνη, πιμοζίδη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εργοταμίνη,

διεργοταμίνη, φεντανύλη, αλφεντανίλη, τερφεναδίνη, βορτεζομίμπη,

δοσεταξέλη, κινιδίνη) ή βαρφαρίνη και άλλα παράγωγα κουμαρίνης (βλ.

παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση της ιματινίμπης και φαρμακευτικών προϊόντων που

επάγουν το CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη,

ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη ή

Hypericum perforatum

, γνωστό επίσης

ως φυτό St. John’s) μπορεί να μειώνει σημαντικά την έκθεση στην

ιματινίμπη και πιθανά να αυξάνεται ο κίνδυνος θεραπευτικής

αποτυχίας. Για αυτόν το λόγο η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων

του CYP3A4 και ιματινίμπης θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο

4.5).

Υποθυρεοειδισμός

Κλινικά περιστατικά υποθυρεοειδισμού έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με

θυρεοειδεκτομή σε θεραπεία υποκατάστασης με λεβοθυροξίνη κατά τη

διάρκεια αγωγής με ιματινίμπη (βλ. παράγραφο 4.5). Τα επίπεδα της

θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά σε

αυτούς τους ασθενείς.

Ηπατοτοξικότητα

Ο μεταβολισμός της ιματινίμπης είναι κυρίως ηπατικός και μόνο το 13%

της απέκκρισης γίνεται μέσω των νεφρών. Σε ασθενείς με ηπατική

δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια ή σοβαρή) πρέπει να παρακολουθούνται

προσεκτικά οι μετρήσεις του περιφερικού αίματος και των ηπατικών

ενζύμων (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2). Πρέπει να σημειωθεί ότι οι

ασθενείς με GIST μπορεί να έχουν ηπατικές μεταστάσεις που θα

μπορούσαν να οδηγήσουν σε ηπατική βλάβη.

Περιστατικά ηπατικής βλάβης συμπεριλαμβανομένων της ηπατικής

έκπτωσης και ηπατικής νέκρωσης έχουν παρατηρηθεί με την ιματινίμπη.

Όταν η ιματινίμπη συνδυάζεται με σχήματα χημειοθεραπείας υψηλής

δόσης έχει διαπιστωθεί μια αύξηση στις σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις.

Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά σε

περιπτώσεις που η ιματινίμπη συνδυάζεται με χημειοθεραπευτικά

σχήματα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία

(βλ. παράγραφο 4.5 και 4.8).

Κατακράτηση υγρών

Περιστατικά σοβαρής κατακράτησης υγρών (πλευριτικό εξίδρωμα,

οίδημα, πνευμονικό οίδημα, ασκίτης, επιφανειακό οίδημα) έχουν

αναφερθεί σε περίπου 2,5% των νεοδιαγνωσθέντων με ΧΜΛ ασθενών

που λαμβάνουν ιματινίμπη. Για αυτόν το λόγο συνιστάται οι ασθενείς

να ζυγίζονται τακτικά. Μια μη αναμενόμενη γρήγορη αύξηση του βάρους

θα πρέπει να διερευνάται προσεκτικά και εάν είναι απαραίτητο να

λαμβάνονται τα απαραίτητα θεραπευτικά μέτρα και υποστηρικτική

φροντίδα. Σε κλινικές μελέτες υπήρξε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης

αυτών των συμβαμάτων στα ηλικιωμένα άτομα και σε εκείνους με

προηγούμενο ιστορικό καρδιακής νόσου. Για αυτόν τον λόγο απαιτείται

προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργία.

Ασθενείς με καρδιακή νόσο

Οι ασθενείς με καρδιακή νόσο ή με παράγοντες κινδύνου καρδιακής

έκπτωσης ή ιστορικό νεφρικής έκπτωσης θα πρέπει να

παρακολουθούνται προσεκτικά και οποιοσδήποτε ασθενής με σημεία ή

συμπτώματα που συνάδουν με καρδιακή ή νεφρική έκπτωση θα πρέπει να

αξιολογείται και να θεραπεύεται.

Σε ασθενείς με υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (HES) με λανθάνουσα

διήθηση HES κυττάρων εντός του μυοκαρδίου, μεμονωμένες περιπτώσεις

καρδιογενούς καταπληξίας/δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας έχουν

συσχετιστεί με αποκοκκίωση των HES κυττάρων κατά την έναρξη της

θεραπείας με ιματινίμπη. Αναφέρθηκε ότι η κατάσταση κατέστη

αναστρέψιμη με τη χορήγηση συστηματικών στεροειδών, τη λήψη

μέτρων υποστήριξης του κυκλοφορικού και την προσωρινή διακοπή της

ιματινίμπης. Αν και καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί

όχι συχνά με την ιματινίμπη μια προσεκτική αξιολόγηση της

ωφέλειας/κινδύνου της θεραπείας με ιματινίμπη θα πρέπει να ληφθεί

υπόψη στο πληθυσμό με HES/CEL πριν την έναρξη της θεραπείας.

Οι μυελοδυσπλαστικές/μυελοϋπερπλαστικές νόσοι με γονιδιακές

αναδιατάξεις του PDGFR ενδέχεται να σχετίζονται με υψηλά επίπεδα

ηωσινοφίλων. Η αξιολόγηση από ειδικό καρδιολόγο, η διενέργεια

υπερηχοκαρδιογραφήματος και ο καθορισμός της τροπονίνης στον ορό

θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με HES/CEL και σε

ασθενείς με MDS/MPD που συνδέονται με υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων

πριν τη χορήγηση της ιματινίμπης. Εάν κάτι είναι μη φυσιολογικό η

παρακολούθηση από ειδικό καρδιολόγο και η προφυλακτική χρήση

συστηματικών στεροειδών (1-2 mg/kg) για μια έως δύο εβδομάδες

ταυτόχρονα με την ιματινίμπη θα πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά την

έναρξη της θεραπείας.

Γαστρεντερικές αιμορραγίες

Στην μελέτη με ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST

αναφέρθηκαν γαστρεντερικές και ενδο-ογκικές αιμορραγίες (βλ.

παράγραφο 4.8). Με βάσει τα διαθέσιμα δεδομένα, δεν έχουν

προσδιορισθεί προδιαθεσικοί παράγοντες (π.χ. μέγεθος όγκου, εντόπιση

όγκου, διαταραχές πήξης) που να θέτουν τους ασθενείς με GIST σε

υψηλότερο κίνδυνο για κάποιο από τους δύο τύπους αιμορραγίας. Επειδή

η αυξημένη αγγείωση και η τάση για αιμορραγία είναι μέρος της φύσης

και της κλινικής πορείας των GIST, οι καθιερωμένες πρακτικές και

διαδικασίες πρέπει να εφαρμόζονται σε όλους τους ασθενείς για την

παρακολούθηση και αντιμετώπιση της αιμορραγίας.

Σύνδρομο λύσης όγκου

Λόγω της πιθανής επανεμφάνισης του συνδρόμου λύσης όγκου,

συνιστάται η αποκατάσταση της κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και η

θεραπεία των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέως πριν την έναρξη της

χορήγησης της ιματινίμπης (βλ. παράγραφο 4.8).

Εργαστηριακές δοκιμασίες

Πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι πρέπει να διεξάγονται τακτικά κατά τη

διάρκεια της θεραπείας με ιματινίμπη. Η θεραπευτική αγωγή με

ιματινίμπη των ασθενών με ΧΜΛ έχει συσχετισθεί με ουδετεροπενία ή

θρομβοκυτταροπενία. Ωστόσο, η εμφάνιση αυτών των κυτταροπενιών

πιθανόν σχετίζεται με το στάδιο της νόσου που αντιμετωπίζεται

θεραπευτικά και ήταν πιο συχνές σε ασθενείς με ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη

φάση ή βλαστική κρίση σε σύγκριση με ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια

φάση. Η αγωγή με ιματινίμπη μπορεί να διακοπεί ή να μειωθεί η δόση,

όπως συνιστάται στη παράγραφο 4.2.

Η ηπατική λειτουργία (τρανσαμινάσες, χολερυθρίνη, αλκαλική

φωσφατάση) θα πρέπει να ελέγχεται τακτικά σε ασθενείς που

λαμβάνουν ιματινίμπη.

Σε ασθενείς με επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας, η έκθεση στην

ιματινίμπη πλάσματος φαίνεται να είναι υψηλότερη από αυτή σε

ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, πιθανόν λόγω του

αυξημένου στο πλάσμα επιπέδου της άλφα όξινης γλυκοπρωτεΐνης

(AGP), μιας πρωτεΐνης που δεσμεύει την ιματινίμπη, σε αυτούς τους

ασθενείς. Στους ασθενείς με επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας θα

πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη δόση έναρξης. Στους ασθενείς με

σοβαρή επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να χορηγείται με

προσοχή. Η δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή (βλ. παράγραφο

4.2 και 5.2).

Η μακροχρόνια αγωγή με ιματινίμπη μπορεί να οδηγήσει σε με μια

κλινικά σημαντική μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Είναι σημαντικό η

νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένου του ρυθμού σπειραματικής

διήθησης) να ελέγχεται πρίν από την έναρξη της αγωγής και μηνιαίως

κατά τη θεραπεία με ιματινίμπη με ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς

εκείνους που παρουσιάζουν εσωτερικούς και εξωτερικούς παράγοντες

κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της

ταυτόχρονης χρήσης φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την

GFR όπως τα διουρητικά, οι αναστολείς ACE, οι αποκλειστές των

υποδοχέων της αγγειοτενσίνης και τα Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη

Φάρμακα (ΜΣΑΦ).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έχουν αναφερθεί περιστατικά καθυστέρησης της ανάπτυξης σε παιδιά

και προ-έφηβους που λάμβαναν ιματινίμπη. Οι μακροπρόθεσμες

επιπτώσεις της παρατεταμένης θεραπείας με ιματινίμπη στην ανάπτυξη

των παιδιών είναι άγνωστη. Συνεπώς, συνιστάται η στενή

παρακολούθηση της ανάπτυξης των παιδιών που υπόκεινται σε αγωγή με

ιματινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).

Λακτόζη

Το VIANIB περιέχει λακτόζη.

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη

γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-

γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι

φορείς αυτού του ιού έχει εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της

τυροσινικής κινάσης (TKI) BCR-ABL. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως

αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα

οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση.

Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από

την έναρξη της θεραπείας με VIANIB. Πριν από την έναρξη της

θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση

της ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε

ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της

θεραπείας, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και

τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του HBV οι οποίοι χρήζουν

θεραπείας με το VIANIB πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία

και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της

θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλέπε

παράγραφο 4.8).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και

άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δραστικές ουσίες που μπορεί να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της

ιματινίμπης στο πλάσμα:

Ουσίες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα του ισοενζύμου CYP3A4 του

κυτοχρώματος Ρ450 (π.χ. αναστολείς πρωτεάσης όπως ινδιναβίρη,

λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, ριτοναβίρη, σακιναβίρη, τελαπρεβίρη,

νελφιναβίρη, βοσεπρεβίρη, αζολικά αντιμυκητιασικά περιλαμβανομένων

κετοκοναζόλης, ιτρακοναζόλης, ποσακοναζόλης, βορικοναζόλης,

συγκεκριμένες μακρολίδες όπως ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και

τελιθρομυκίνη) μπορεί να μειώσουν το μεταβολισμό και να αυξήσουν τις

συγκεντρώσεις της ιματινίμπης. Υπήρξε μια σημαντική αύξηση στην

έκθεση στην ιματινίμπη (οι μέσες Cmax και AUC της ιματινίμπης

αυξήθηκαν κατά 26% και 40%, αντίστοιχα) σε υγιείς εθελοντές, όταν

συγχορηγήθηκε με μία εφάπαξ δόση κετοκοναζόλης (ενός αναστολέα του

CYP3A4). Συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται η ιματινίμπη με

αναστολείς της οικογενείας CYP3A4.

Δραστικές ουσίες που μπορεί να μειώνουν τις συγκεντρώσεις της

ιματινίμπης στο πλάσμα:

Ουσίες που είναι επαγωγείς της δραστηριότητας του CYP3A4 (π.χ.

δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη,

φαινοβαρβιτάλη, φωσφαινυτοΐνη, πριμιδόνη ή

Hypericum perforatum

γνωστό επίσης ως φυτό St. John’s) μπορεί να μειώσουν σημαντικά την

έκθεση στην ιματινίμπη, αυξάνοντας πιθανά τον κίνδυνο θεραπευτικής

αποτυχίας. Προηγηθείσα θεραπεία με πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης,

600 mg ημερησίως, ακολουθούμενη από μια εφάπαξ δόση 400 mg

ιματινίμπης είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των Cmax και AUC(0-∞)

κατά τουλάχιστον 54% και 74% των αντιστοίχων τιμών χωρίς θεραπεία

με ριφαμπικίνη. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με

κακοήθη γλοιώματα που έλαβαν θεραπεία με ιματινίμπη όσο λάμβαναν

αντιεπιληπτικά φάρμακα επαγωγής ενζύμων (EIAED) όπως

καρβαμαζεπίνη, οξυκαρβαζεπίνη και φαινυτοΐνη. Η AUC στο πλάσμα της

ιματινίμπης μειώθηκε κατά 73% σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν

λάμβαναν EIAEDs. Η ταυτόχρονη χρήση της ριφαμπικίνης ή άλλων

ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 και της ιματινίμπης θα πρέπει

ν’αποφεύγεται.

Δραστικές ουσίες που η συγκέντρωση τους στο πλάσμα μπορεί

να μεταβάλλεται από την ιματινίμπη

Η ιματινίμπη αυξάνει τη μέση Cmax και την AUC της σιμβαστατίνης

(υπόστρωμα του CYP3A4) κατά 2 έως και 3,5-φορές, αντίστοιχα

δεικνύοντας μια αναστολή του CΥP3A4 από την ιματινίμπη. Για αυτόν

το λόγο συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται η ιματινίμπη με

υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. κυκλοσπορίνη,

πιμοζίδη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εργοταμίνη, διεργοταμίνη,

φεντανύλη, αλφεντανίλη, τερφεναδίνη, βορτεζομίμπη, δοσεταξέλη και

κινιδίνη). Η ιματινίμπη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα

άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. τριαζολο-

βενζοδιαζεπίνες, αποκλειστές των διαύλων του ασβεστίου της ομάδος

της διϋδροπυριδίνης, ορισμένοι αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-

CoA, π.χ. στατίνες κ.λ.π.).

Λόγω του γνωστού αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας σε σχέση με την

χρήση της ιματινίμπης, οι ασθενείς που χρειάζονται αντιπηκτικά θα

πρέπει να λαμβάνουν χαμηλού μοριακού βάρους ή κλασσική ηπαρίνη,

αντί των παραγώγων της κουμαρίνης όπως την βαρφαρίνη.

In vitro

ιματινίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα του ισοενζύμου

CYP2D6 του κυτοχρώματος Ρ450 σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές

που επηρεάζουν τη δραστηριότητα του CYP3A4. Η ιματινίμπη στα 400

mg δύο φορές ημερησίως παρουσίασε μια ανασταλτική δράση στο

μεταβολισμό της μετοπρολόλης μέσω του CYP2D6 με την Cmax και AUC

να αυξάνονται κατά περίπου 23% (90%CI [1,16-1,30]). Δεν φαίνεται να

είναι απαραίτητες ρυθμίσεις της δόσης όταν η ιματινίμπη συγχορηγείται

με υποστρώματα του CYP2D6, εντούτοις συνιστάται προσοχή με τα

υποστρώματα του CYP2D6 με στενό θεραπευτικό εύρος όπως η

μετοπρολόλη. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η κλινική παρακολούθηση

ασθενών που λαμβάνουν μετοπρολόλη.

In vitro

, η ιματινίμπη αναστέλλει τη Ο-γλυκορουδινίαση της

ακεταμινοφαίνης/παρακεταμόλης με τιμή Ki = 58,5 micromol/l. Η

αναστολή αυτή δεν έχει παρατηρηθεί

in vivo

μετά τη χορήγηση

ιματινίμπης 400 mg και ακεταμινοφαίνης /παρακεταμόλης 1.000 mg.

Δεν έχουν μελετηθεί υψηλότερες δόσεις ιματινίμπης και

ακεταμινοφαίνης/παρακεταμόλης.

Συνιστάται, επομένως, προσοχή όταν η ιματινίμπη χρησιμοποιείται σε

υψηλές δόσεις ταυτόχρονα με ακεταμινοφαίνη/παρακεταμόλη.

Σε ασθενείς με θυρεοειδεκτομή που λαμβάνουν λεβοθυροξίνη, η έκθεση

στη λεβοθυροξίνη πλάσματος μπορεί να μειωθεί όταν συγχορηγείται η

ιματινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Για αυτόν το λόγο συνιστάται προσοχή.

Εντούτοις ο μηχανισμός της παρατηρηθείσας αλληλεπίδρασης είναι

προς το παρόν άγνωστος.

Σε ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ υπάρχει κλινική εμπειρία συγχορήγησης της

ιματινίμπης με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1) αλλά οι

αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεταξύ της ιματινίμπης και των

χημειοθεραπευτικών σχημάτων δεν έχουν καλά χαρακτηριστεί. Οι

ανεπιθύμητες ενέργειες της ιματινίμπης όπως ηπατοτοξικότητα,

μυελοκαταστολή ή άλλες μπορεί να αυξηθούν και έχει αναφερθεί ότι η

ταυτόχρονη χρήση με L-ασπαραγινάση θα μπορεί πιθανόν να

συσχετισθεί με αυξημένη ηπατοτοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.8). Για

αυτόν το λόγο η χρήση της ιματινίμπης σε συνδυασμό απαιτεί ιδιαίτερη

προφύλαξη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της ιματινίμπης σε

έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική

τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3) και ο ενδεχόμενος κίνδυνος για το

έμβρυο είναι άγνωστος. Η ιματινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται

κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, η ασθενής θα πρέπει

να ενημερώνεται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να

χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της

θεραπείας.

Θηλασμός

Υπάρχει περιορισμένος αριθμός πληροφοριών για τη κατανομή της

ιματινίμπης στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε δύο γυναίκες που θήλαζαν

αποκάλυψαν ότι τόσο η ιματινίμπη όσο και ο δραστικός του

μεταβολίτης μπορεί να κατανέμονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο λόγος

γάλακτος προς πλάσμα που μελετήθηκε σε μία μόνο ασθενή καθορίστηκε

στο 0,5 για την ιματινίμπη και 0,9 για τον μεταβολίτη, υποδηλώνοντας

μεγαλύτερη κατανομή του μεταβολίτη στο γάλα. Λαμβάνοντας υπόψην

την συνδυαζμένη συγκέντρωση της ιματινίμπης και του μεταβολίτη και

την μέγιστη ημερησία πρόσληψη γάλακτος από τα βρέφη, η συνολική

έκθεση θα αναμενόταν να είναι χαμηλή (~10% μιας θεραπευτικής

δόσης). Παρόλα αυτά, αφού τα αποτελέσματα της έκθεσης του βρέφους

σε χαμηλή δόση ιματινίμπης είναι άγνωστα, οι γυναίκες που λαμβάνουν

ιματινίμπη δεν πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα

Σε μη κλινικές δοκιμές, δεν επηρεάστηκε η γονιμότητα των θηλυκών και

αρσενικών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες

σε ασθενείς που λάμβαναν ιματινίμπη, όσον αφορά την επίδρασή του

στην γονιμότητα και την γαμετογένεση. Ασθενείς οι οποίοι ανησυχούν

για την γονιμότητα τους ενώ είναι σε θεραπεία με ιματινίμπη πρέπει να

συμβουλευθούν τον ιατρό τους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού

μηχανημάτων

Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι μπορεί να εμφανίσουν

ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη, θολή όραση ή υπνηλία κατά τη

διάρκεια της αγωγής με ιματινίμπη. Για αυτόν το λόγο συνιστάται

προσοχή κατά την οδήγηση ή χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Ασθενείς με κακοήθειες σε προχωρημένα στάδια μπορεί να έχουν

πολυάριθμες, συγχυτικές ιατρικές καταστάσεις που κάνουν την

αιτιολογική συσχέτιση ανεπιθύμητων αντιδράσεων δύσκολο να

εκτιμηθεί λόγω της ποικιλίας των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την

υποκείμενη νόσο, την εξέλιξη της και τη συγχορήγηση πολυάριθμων

φαρμακευτικών προϊόντων.

Σε κλινικές δοκιμές με ΧΜΛ, η διακοπή του φαρμάκου, λόγω

ανεπιθύμητων αντιδράσεων σχετιζομένων με το φάρμακο, παρατηρήθηκε

στο 2,4% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών, στο 4% των ασθενών με

όψιμη χρόνια φάση μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη,

στο 4% των ασθενών με επιταχυνόμενη φάση μετά από αποτυχία της

θεραπείας με ιντερφερόνη και στο 5% ασθενών με βλαστική κρίση μετά

από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη. Σε GIST το φάρμακο της

μελέτης διακόπηκε στο 4% των ασθενών λόγω ανεπιθύμητων

αντιδράσεων σχετιζομένων με την ιματινίμπη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες σε όλες τις ενδείξεις, με δύο

εξαιρέσεις. Παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μυελοκαταστολή σε ασθενείς με

ΧΜΛ από ότι σε ασθενείς με GIST. Αυτό πιθανόν σχετίζεται με την

υποκείμενη νόσο. Στην μελέτη με ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή

μεταστατικό GIST, 7 (5%) ασθενείς παρουσίασαν CTC βαθμού 3/4

αιμορραγίες από το γαστρεντερικό (3 ασθενείς), αιμορραγίες εντός του

όγκου (3 ασθενείς) ή και τις δύο (1 ασθενής). Η εντόπιση των όγκων στο

γαστρεντερικό μπορεί να είναι η πηγή των αιμορραγιών του

γαστρεντερικού (βλ. παράγραφο 4.4). Οι αιμορραγίες από το

γαστρεντερικό και οι αιμορραγίες εντός του όγκου μπορεί να είναι

σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες. Οι πιο συχνά αναφερόμενες

ανεπιθύμητες αντιδράσεις (≥ 10%)σχετιζόμενες με το φάρμακο και στις

δύο ομάδες ήταν ήπια ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος,

κόπωση, μυαλγία, μυϊκές κράμπες και εξάνθημα.

Τα επιπολής οιδήματα ήταν ένα συχνό εύρημα σε όλες τις κλινικές

μελέτες και κύρια περιγράφηκαν ως περικογχικά οιδήματα ή οιδήματα

των κάτω άκρων. Παρόλα αυτά, αυτά τα οιδήματα ήταν σπανίως σοβαρά

και μπορεί να αντιμετωπισθούν με διουρητικά, άλλα υποστηρικτικά

μέτρα ή μειώνοντας τη δόση της ιματινίμπης.

Όταν η ιματινίμπη συνδυάστηκε με χημειοθεραπεία υψηλής δόσης σε

ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ, παρατηρήθηκε παροδική ηπατοτοξικότητα με τη

μορφή της αύξησης των τρανσαμινασών και της υπερχολερυθριναιμίας.

Λαμβάνοντας υπόψη την περιορισμένη βάση δεδομένων ασφαλείας, οι

ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα σε παιδιά

είναι συμβατές με το γνωστό προφίλ ασφαλείας σε ενήλικες ασθενείς με

Ph+ ΟΛΛ. Τα δεδομένα ασφαλείας για παιδιά με Ph+ ΟΛΛ είναι πολύ

περιορισμένα παρόλο που δεν έχουν εξακριβωθεί νέες ανησυχίες για την

ασφάλεια.

Διάφορες ανεπιθύμητες αντιδράσεις όπως πλευριτική εξιδρωματική

συλλογή, ασκίτης, πνευμονικό οίδημα και γρήγορη αύξηση βάρους με ή

χωρίς επιπολής οίδημα μπορεί συγκεντρωτικά να περιγραφούν ως

«κατακράτηση υγρού». Αυτές συνήθως μπορεί να αντιμετωπισθούν με

προσωρινή διακοπή της ιματινίμπης και με διουρητικά και με άλλα

κατάλληλα μέτρα υποστηρικτικής φροντίδας. Ωστόσο, κάποιες από

αυτές τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις μπορεί να είναι σοβαρές ή

απειλητικές για τη ζωή και κάποιοι ασθενείς με βλαστική κρίση πέθαναν

με πολύπλοκο κλινικό ιστορικό πλευριτικής εξιδρωματικής συλλογής,

συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και νεφρικής έκπτωσης.

Δεν υπήρξαν ιδιαίτερα ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια σε

παιδιατρικές κλινικές δοκιμές.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται ως περισσότερες από μία

μεμονωμένη περίπτωση κατατάσσονται παρακάτω, ανάλογα με τη

κατηγορία του συστήματος οργάνου και τη συχνότητα: Οι κατηγορίες

συχνότητας ορίζονται με βάση την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές

(≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100),

σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη

γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες

ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά συχνότητας, με την πιο συχνή να

αναφέρεται πρώτη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και οι συχνότητές τους που παρατίθενται

στον Πίνακα 1 βασίζονται στις κύριες εγκεκριμένες μελέτες.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Όχι συχνές:

Έρπητας ζωστήρας, απλός

έρπητας, ρινοφαρυγγίτιδα,

πνευμονία

, κολπίτιδα,

κυτταρίτιδα, λοίμωξη του

ανώτερου αναπνευστικού

συστήματος, γρίπη, ουρολοίμωξη,

γαστρεντερίτιδα, σήψη

Σπάνιες:

Μυκητίαση

Μη γνωστές:

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα

(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Σπάνιες:

Σύνδρομο λύσης όγκου

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές:

Ουδετεροπενία,

θρομβοκυτταροπενία, αναιμία

Συχνές:

Πανκυτταροπενία, εμπύρετη

ουδετεροπενία

Όχι συχνές:

Θρομβοκυττάρωση, λεμφοπενία,

καταστολή του μυελού των

οστών, ηωσινοφιλία,

λεμφαδενοπάθεια

Σπάνιες:

Αιμολυτική αναιμία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Συχνές:

Ανορεξία

Όχι συχνές:

Υποκαλιαιμία, αύξηση της όρεξης,

υποφωσφαταιμία, μείωση της

όρεξης, αφυδάτωση, ουρική

αρθρίτιδα, υπερουριχαιμία,

υπερασβεστιαιμία,

υπεργλυκαιμία, υπονατριαιμία

Σπάνιες:

Υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές:

Αϋπνία

Όχι συχνές:

Κατάθλιψη, μειωμένη γενετήσια

ορμή, άγχος

Σπάνιες:

Συγχυτική κατάσταση

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές:

Κεφαλαλγία

Συχνές:

Ζάλη, παραισθησία, διαταραχή

της γεύσης, υπαισθησία

Όχι συχνές:

Ημικρανία, υπνηλία, συγκοπή,

περιφερική νευροπάθεια,

επηρεασμένη μνήμη, ισχιαλγία,

σύνδρομο ανήσυχων ποδιών,

τρόμος, εγκεφαλική αιμορραγία

Σπάνιες:

Αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση,

σπασμοί, οπτική νευρίτιδα

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές:

Οίδημα βλεφάρου, αυξημένη

δακρύρροια, αιμορραγία του

επιπεφυκότα, επιπεφυκίτιδα,

ξηροφθαλμία, θολή όραση

Όχι συχνές:

Ερεθισμός οφθαλμού, πόνος του

οφθαλμού, οίδημα του κόγχου,

αιμορραγία του σκληρού,

αιμορραγία του

αμφιβληστροειδούς, βλεφαρίτιδα,

οίδημα της ωχράς κηλίδας

Σπάνιες:

Καταρράκτης, γλαύκωμα, οίδημα

της οπτικής θηλής

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Όχι συχνές:

Ίλιγγος, εμβοές, απώλεια ακοής

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές:

Αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία,

συμφορητική καρδιακή

ανεπάρκεια

, πνευμονικό οίδημα

Σπάνιες:

Αρρυθμία, κολπική μαρμαρυγή,

καρδιακή ανακοπή, έμφραγμα του

μυοκαρδίου, στηθάγχη,

περικαρδιακή συλλογή

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές:

Έξαψη, αιμορραγία

Όχι συχνές:

Υπέρταση, αιμάτωμα,

υποσκληρίδιο αιμάτωμα,

περιφερική ψυχρότητα,

υπόταση, φαινόμενο Raynaud

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του

μεσοθωράκιου

Συχνές:

Δύσπνοια, επίσταξη, βήχας

Όχι συχνές:

Υπεζωκοτική συλλογή

φαρυγγολαρυγγικό άλγος,

φαρυγγίτιδα

Σπάνιες:

Πλευριτικό άλγος, πνευμονική

ίνωση, πνευμονική υπέρταση,

πνευμονική αιμορραγία

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές:

Ναυτία, διάρροια, έμετος,

δυσπεψία, κοιλιακό άλγος

Συχνές:

Μετεωρισμός, διάταση της

κοιλίας, γαστροοισοφαγική

παλινδρόμηση, δυσκοιλιότητα,

ξηροστομία, γαστρίτιδα

Όχι συχνές:

Στοματίτιδα, εξέλκωση του

στόματος, αιμορραγία του

γαστρεντερικού σωλήνα

, ερυγή,

μέλαινα, οισοφαγίτιδα, ασκίτης,

γαστρικό έλκος, αιματέμεση,

χειλίτιδα, δυσφαγία,

παγκρεατίτιδα

Σπάνιες:

Κολίτιδα, ειλεός, φλεγμονώδης

νόσος του εντέρου

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές:

Αύξηση ηπατικών ενζύμων

Όχι συχνές:

Υπερχολερυθριναιμία, ηπατίτιδα,

ίκτερος

Σπάνιες:

Ηπατική ανεπάρκεια

, ηπατική

νέκρωση

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές:

Περικογχικό οίδημα,

δερματίτδα/έκζεμα/εξάνθημα

Συχνές:

Κνησμός, οίδημα προσώπου,

ξηροδερμία, ερύθημα, αλωπεκία,

νυκτερινοί ιδρώτες, αντίδραση

από φωτοευαισθησία

Όχι συχνές:

Φλυκταινώδες εξάνθημα,

μώλωπας, αυξημένη εφίδρωση,

κνίδωση, εκχύμωση, αυξημένη

τάση εκχυμώσεων, υποτρίχωση,

υποχρωματισμός δέρματος,

αποφολιδωτική δερματίτιδα, ρήξη

όνυχα, θυλακίτιδα, πετέχειες,

ψωρίαση, πορφύρα, υπέρχρωση

δέρματος, πομφολυγώδη

εξανθήματα

Σπάνιες:

Οξεία εμπύρετος ουδετεροφιλική

δερμάτωση (σύνδρομο Sweet),

δυσχρωματισμός όνυχα,

αγγειονευρωτικό οίδημα,

φλυκταινώδες εξάνθημα,

πολύμορφο ερύθημα,

λευκοκυτταροκλαστική

αγγειίτιδα, σύνδρομο Stevens-

Johnson, οξεία γενικευμένη

εξανθηματική φλυκταίνωση

(AGEP)

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού

ιστού

Πολύ συχνές:

Μυϊκοί σπασμοί και κράμπες,

μυοσκελετικό άλγος

συμπεριλαμβανομένης μυαλγίας,

αρθραλγίας, οστικό άλγος

Συχνές:

Οίδημα αρθρώσεων

Όχι συχνές:

Δυσκαμψία μυών και αρθρώσεων

Σπάνιες:

Μυϊκή αδυναμία, αρθρίτιδα,

ραβδομυόλυση/μυοπάθεια

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Όχι συχνές:

Άλγος νεφρού, αιματουρία, οξεία

νεφρική ανεπάρκεια, αυξημένη

συχνότητα ούρησης

Μη γνωστές:

Νεφρική ανεπάρκεια χρονία

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Όχι συχνές:

Γυναικομαστία, στυτική

δυσλειτουργία, μηνορραγία,

ακανόνιστη έμμηνος ρύση,

σεξουαλική δυσλειτουργία, άλγος

θηλής , διόγκωση μαστού, οίδημα

οσχέου

Σπάνιες:

Αιμορραγικό ωχρό

σωμάτιο/αιμορραγική κύστη

ωοθήκης

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές:

Κατακράτηση υγρών και οίδημα,

κόπωση

Συχνές:

Αδυναμία, πυρεξία, ανά σάρκα

οίδημα, κρυάδες, ρίγη

Όχι συχνές:

Θωρακικό άλγος, αίσθημα

κακουχίας

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνές:

Αύξηση βάρους

Συχνές:

Μείωση βάρους

Όχι συχνές:

Αύξηση κρεατινίνης αίματος,

αύξηση κρεατινικής

φωσφοκινάσης αίματος, αύξηση

γαλακτικής δεϋδρογονάσης

αίματος, αύξηση αλκαλικής

φωσφατάσης αίματος

Σπάνιες:

Αύξηση αμυλάσης αίματος

Πνευμονία αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς με ΧΜΛ σε μετατροπή

και σε ασθενείς με GIST.

Η κεφαλαλγία ήταν συχνότερη στους ασθενείς με GIST.

Σε βάση ασθενο-έτους, τα καρδιακά συμβάντα περιλαμβανομένης της

συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε

ασθενείς με ΧΜΛ σε μετατροπή από ότι σε ασθενείς με χρόνια ΧΜΛ.

Η έξαψη ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με GIST και η αιμορραγία

(αιμάτωμα, αιμορραγία) ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με GIST και με ΧΜΛ

σε μετατροπή (ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση και ΧΜΛ σε βλαστική

κρίση).

Η υπεζωκοτική συλλογή αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς με GIST

και σε ασθενείς με ΧΜΛ σε μετατροπή (ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση και

ΧΜΛ σε βλαστική κρίση) από ότι σε ασθενείς με χρόνια ΧΜΛ.

6+7

Το κοιλιακό άλγος και η αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα

παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με GIST.

Έχουν αναφερθεί ορισμένες θανατηφόρες καταλήξεις ηπατικής

ανεπάρκειας ή ηπατικής νέκρωσης.

Μυοσκελετικός πόνος και σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες

παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με ΧΜΛ από ότι σε ασθενείς με

GIST.

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με

BCR-ABL TKI. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία

ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε

μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Οι ακόλουθες αντιδράσεις έχουν αναφερθεί κυρίως κατά την εμπειρία

μετά την κυκλοφορία της ιματινίμπης στην αγορά. Σε αυτές

περιλαμβάνονται αυθόρμητες αναφορές περιστατικών καθώς και

σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από μελέτες σε εξέλιξη, προγράμματα

ευρείας πρόσβασης, κλινικές φαρμακολογικές μελέτες και διερευνητικές

μελέτες πάνω σε μη εγκεκριμένες ενδείξεις. Καθώς αυτές οι αντιδράσεις

έχουν αναφερθεί από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι πάντα

δυνατός ο αξιόπιστος υπολογισμός της συχνότητάς τους ή η απόδειξη

αιτιολογικής σχέσης με την έκθεση στην ιματινίμπη.

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες από αναφορές μετά την

κυκλοφορία

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα

(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Μη γνωστές:

Αιμορραγία όγκου/νέκρωση

όγκου

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Μη γνωστές:

Αναφυλακτική καταπληξία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Μη γνωστές:

Εγκεφαλικό οίδημα

Οφθαλμικές διαταραχές

Μη γνωστές:

Αιμορραγία του υαλοειδούς

σώματος

Καρδιακές διαταραχές

Μη γνωστές:

Περικαρδίτιδα, καρδιακός

επιπωματισμός

Αγγειακές διαταραχές

Μη γνωστές:

Θρόμβωση/εμβολή

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και

του μεσοθωράκιου

Μη γνωστές:

Οξεία αναπνευστική

ανεπάρκεια

, διάμεση

πνευμονοπάθεια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Μη γνωστές:

Ειλεός/εντερική απόφραξη,

διάτρηση του γαστρεντερικού

σωλήνα,

εκκολπωματίτιδα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Μη γνωστές:

Σύνδρομο παλαμο-

πελματιαίας

ερυθροδυσαισθησίας

Μη γνωστές:

Λειχενοειδή υπερκεράτωση,

ομαλός λειχήνας

Μη γνωστές:

Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Μη γνωστές:

Φαρμακευτικό εξάνθημα με

ηωσινοφιλία και συστηματικά

συμπτώματα

(DRESS)

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του

συνδετικού ιστού

Μη γνωστές:

Ανάγγεια νέκρωση/νέκρωση

ισχίου

Μη γνωστές:

Καθυστέρηση της ανάπτυξης

σε

παιδιά

Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες καταλήξεις σε ασθενείς με νόσο

προχωρημένου σταδίου,

σοβαρές λοιμώξεις, σοβαρή ουδετεροπενία και άλλες σοβαρές

συνυπάρχουσες καταστάσεις.

Ανωμαλίες εργαστηριακών δοκιμών

Αιματολογικές διαταραχές

Σε ΧΜΛ, κυτταροπενίες, ειδικά ουδετεροπενία και θρομβοκυτταροπενία

είναι ένα σταθερό εύρημα σε όλες τις μελέτες με ένδειξη για μεγαλύτερη

συχνότητα στις μεγαλύτερες δόσεις ≥ 750 mg (μελέτη φάσης Ι). Ωστόσο,

η εμφάνιση των κυτταροπενιών που ήταν σαφώς εξαρτημένη από το

στάδιο της νόσου, τη συχνότητα της βαθμίδας 3 ή 4 των ουδετεροπενιών

(ANC < 1,0 x 10

/l) και των θρομβοκυτταροπενιών (αριθμός

αιμοπεταλίων < 50 x 10

/l), ήταν 4 με 6 φορές υψηλότερη σε βλαστική

κρίση και επιταχυνόμενη φάση (59–64% και 44–63% για ουδετεροπενία

και θρομβοκυτταροπενία, αντίστοιχα) σε σύγκριση με τους

νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς σε χρόνια φάση ΧΜΛ (16,7% ουδετεροπενία

και 8,9% θρομβοκυτταροπενία). Σε νεοδιαγνωσθέντες σε χρόνια φάση

ΧΜΛ, βαθμού 4 ουδετεροπενία (ANC < 0,5 x 10

/l) και

θρομβοκυτταροπενία (αριθμός αιμοπεταλίων < 10 x 10

/l), παρατηρήθηκε

στο 3,6% και σε ποσοστό < 1% των ασθενών αντίστοιχα. Η μέση

διάρκεια των ουδετεροπενικών και θρομβοκυτταροπενικών επεισοδίων

κυμάνθηκε συνήθως από 2 έως 3 εβδομάδες και από 3 έως 4 εβδομάδες,

αντίστοιχα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να

αντιμετωπισθούν είτε με μείωση της δόσης, είτε με διακοπή της αγωγής

με ιματινίμπη αλλά μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να οδηγήσουν σε

οριστική διακοπή της αγωγής. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΜΛ οι πιο

συχνές τοξικότητες που παρατηρήθηκαν ήταν βαθμού 3 ή 4

κυτταροπενίες που συμπεριλάμβαναν ουδετεροπενία,

θρομβοκυτταροπενία και αναιμία. Αυτές γενικά εμφανίζονται κατά τη

διάρκεια των πρώτων μηνών θεραπείας.

Στην μελέτη με ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST,

αναιμία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 5,4% και 0,7% των ασθενών

αντίστοιχα και μπορεί να σχετίζεται με γαστρεντερική ή αιμορραγία

εντός του όγκου σε τουλάχιστον μερικούς από τους ασθενείς.

Ουδετεροπενία βαθμού 3 και 4 παρατηρήθηκε στο 7,5% και 2,7% των

ασθενών αντίστοιχα και βαθμού 3 θρομβοκυτταροπενία στο 0,7% των

ασθενών. Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε βαθμού 4 θρομβοκυτταροπενία.

Μείωση των λευκών αιμοσφαιρίων και του αριθμού των ουδετερόφιλων

παρουσιάσθηκε κυρίως κατά τη διάρκεια των πρώτων έξι εβδομάδων

θεραπείας, με τιμές που παρέμεναν σχετικά σταθερές μετά από αυτό το

διάστημα.

Βιοχημικές διαταραχές

Σοβαρή αύξηση των τρανσαμινασών (< 5%) ή της χολερυθρίνης (< 1%)

παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΧΜΛ και αντιμετωπίσθηκε συνήθως με

μείωση της δόσης ή διακοπή (η διάμεση διάρκεια αυτών των επεισοδίων

ήταν περίπου μια εβδομάδα). Η αγωγή διεκόπη οριστικά, λόγω ηπατικών

εργαστηριακών διαταραχών, σε λιγότερο από 1% των ασθενών με ΧΜΛ.

Σε ασθενείς με GIST (μελέτη Β2222), παρατηρήθηκαν στο 6,8% αυξήσεις

ALT (αλανινική αμινοτρανσφεράση) βαθμού 3 ή 4 και στο 4,8% αυξήσεις

AST (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) βαθμού 3 ή 4. Η αύξηση της

χολερυθρίνης ήταν κάτω του 3%.

Υπήρξαν περιπτώσεις κυτταρολυτικής και χολοστατικής ηπατίτιδας και

ηπατικής ανεπάρκειας. Κάποιοι από αυτούς κατέληξαν,

συμπεριλαμβανομένου ενός ασθενούς σε υψηλή δόση

ακεταμινοφαίνης/παρακεταμόλης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη

χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι

σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-

κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους

επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες

ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός,

Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr

Κύπρος

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CΥ-1475,

www . moh . phs . gov . cy / phs , Fax: + 357 22608649

4.9 Υπερδοσολογία

Η εμπειρία με δόσεις υψηλότερες από την συνιστώμενη θεραπευτική

δόση είναι περιορισμένη. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις

υπερδοσολογίας με ιματινίμπη, ταυτόχρονα και στην βιβλιογραφία. Σε

περίπτωση υπερδοσολογίας ο ασθενής πρέπει να παρακολουθηθεί και να

δοθεί η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία. Γενικά, η έκβαση των

περιπτώσεων αυτών ήταν «βελτίωση» ή «ανάρρωση». Περιστατικά τα

οποία αναφέρθηκαν σε διαφορετικές δοσολογίες έχουν ως ακολούθως:

Ενήλικος πληθυσμός

1.200 έως 1.600 mg (κυμαινόμενη διάρκεια μεταξύ 1 εώς 10 ημέρες):

Ναυτία, έμετος, διάρροια, εξάνθημα, ερύθημα, οίδημα, διόγκωση,

κόπωση, μϋικοί σπασμοί, θρομβοκυτταροπενία, πανκυτταροπενία,

κοιλιακό άλγος, κεφαλαλγία, μειωμένη όρεξη.

1.800 έως 3.200 mg (έως και 3.200 mg ημερησίως για 6 ημέρες):

Αδυναμία, μυαλγία, αυξημένη φωσφωκινάση κερατινίνης, αυξημένη

χολερυθρίνη, γαστρεντερικό άλγος.

6.400 mg (μια δόση): Έγινε αναφορά στην βιβλιογραφία περιστατικού

ενός ασθενούς ο οποίος παρουσίασε ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος,

πυρεξία, διόγκωση προσώπου, μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων,

αυξημένες τρανσαμινάσες.

8 έως 10 g (μια δόση): Έχουν αναφερθεί έμετος και γαστρεντερικό

άλγος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ένας άρρην 3 ετών, ο οποίος εκτέθηκε σε δόση των 400 mg παρουσίασε

έμετο, διάρροια και ανορεξία και άλλος ένας άρρην 3 ετών ο οποίος

εκτέθηκε σε δόση των 980 mg παρουσίασε μειωμένο αριθμό

λευκοκυττάρων και διάρροια.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται

και πρέπει να χορηγείται η κατάλληλη θεραπευτική αγωγή.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες,

αναστολέας της πρωτεΐνης κινάση, κωδικός ATC: L01XΕ01

Μηχανισμός δράσης

Η ιματινίμπη είναι ένα μικρό μόριο αναστολέα της πρωτεΐνης κινάση

της τυροσίνης το οποίο αναστέλλει την δράση της τυροσινικής κινάσης

(ΤΚ) του Bcr-Abl, καθώς επίσης και διαφόρων υποδοχέων ΤΚ: Kit, τον

υποδοχέα για τον προγονικό κυτταρικό παράγοντα (SCF) που

κωδικοποιείται από το c- Kit πρώτο-ογκογονίδιο, τους υποδοχείς της

περιοχής της δισκοϊδίνης (DDR1 και DDR2), τον υποδοχέα του

παράγοντα διέγερσης αποικιών (CSF-1R) και τους υποδοχείς του

αυξητικού παράγοντα των αιμοπεταλίων άλφα και βήτα (PDGFR-alpha

και PDGFR-beta). Η ιματινίμπη επιπλέον μπορεί να αναστείλει

κυτταρικές ενέργειες για τις οποίες μεσολαβεί η ενεργοποίηση τέτοιων

υποδοχέων κινασών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ιματινίμπη είναι ένας αναστολέας της πρωτεΐνης κινάση της

τυροσίνης ο οποίος αναστέλλει αποτελεσματικά τη χρωμοσωμική

μετατόπιση της κινάσης της τυροσίνης σε κυτταρικά

επίπεδα

in vitro

και

vivo

. Η χημική ένωση επιλεκτικά αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και

επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές γραμμές θετικές για χρωμοσωμική

μετατόπιση, όπως επίσης σε φρέσκα λευχαιμικά κύτταρα ασθενών με

ΧΜΛ θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας και ασθενών με οξεία

λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ).

In vivo

η χημική ένωση δείχνει αντινεοπλασματική δραστηριότητα όπως

μοναδικός παράγοντας σε μοντέλα ζώων που χρησιμοποιούνται κύτταρα

όγκων θετικά σε χρωμοσωμική μετατόπιση.

Η ιματινίμπη είναι επίσης ένας αναστολέας του υποδοχέα των

τυροσινικών κινασών για τον αυξητικό παράγοντα που παράγεται από

τα αιμοπετάλια (PDGF), PDGF-R και για τον προγονικό κυτταρικό

παράγοντα (SCF), για c- Kit και αναστέλλει τις μεσολβούμενες από τον

PDGF και SCF κυτταρικές διαδικασίες.

In vitro

, η ιματινίμπη

αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κύτταρα

γαστρεντερικών στρωματικών όγκων (GIST), που εκφράζει μετάλλαξη

ενεργοποιημένη από το

kit

. Στην παθογένεση της MDS/MPD, HES/CEL

και DFSP, έχει εμπλακεί η συνεχής ενεργοποίηση του υποδοχέα PDGF ή

των πρωτεϊνικών κινασών της τυροσίνης του Abl ως αποτέλεσμα της

σύντηξης με διαφορετικές συνεργατικές πρωτεΐνες ή της συνεχούς

παραγωγής PDGF. Η ιματινίμπη αναστέλλει τη διαδικασία μεταγωγής

σήματος και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που προκαλείται από

την απορυθμισμένη δράση της κινάσης των PDGFR και Abl.

Κλινικές Μελέτες σε χρόνια μυελογενή λευχαιμία

Η αποτελεσματικότητα της ιματινίμπης βασίζεται στα συνολικά

αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά ανταπόκρισης και στην

επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες που να

καταδεικνύουν κλινικό όφελος, όπως βελτίωση στα συμπτώματα τα

σχετιζόμενα με τη νόσο, ή αυξημένη επιβίωση.

Μία μεγάλη, διεθνής, ανοιχτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενη, φάσης ΙΙ

μελέτη, διεξήχθη σε ασθενείς με ΧΜΛ θετική στο χρωμόσωμα

Φιλαδέλφειας (Ph+) σε βλαστική φάση της νόσου.

Επιπλέον, παιδιά έλαβαν αγωγή σε δύο μελέτες φάσης Ι και σε μια

μελέτη φάσης ΙΙ.

Μυελοειδής βλαστική κρίση:

260 ασθενείς με μυελοειδή βλαστική κρίση

εντάχθηκαν.

95 (37%) είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία για αγωγή της είτε

επιταχυνόμενης φάσης ή της βλαστικής κρίσης («προαντιμετωπισθέντες

ασθενείς») ενώ 165 (63%) δεν είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία

(«μη αντιμετωπισθέντες ασθενείς»). Οι πρώτοι 37 ξεκίνησαν με 400 mg,

το πρωτόκολλο κατόπιν τροποποιήθηκε για να επιτρέψει μεγαλύτερη

δοσολογία και οι υπόλοιποι 223 ασθενείς ξεκίνησαν με 600 mg.

Η πρωταρχική μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό της

αιματολογικής ανταπόκρισης, αναφερόμενο είτε ως πλήρης

αιματολογική ανταπόκριση, καμία ένδειξη για λευχαιμία ή ως επιστροφή

στη χρόνια φάση της ΧΜΛ χρησιμοποιώντας το ίδιο κριτήριο όπως και

για τη μελέτη στην επιταχυνόμενη φάση. Σε αυτή τη μελέτη το 31 % των

ασθενών πέτυχε αιματολογική ανταπόκριση (36% των ασθενών που δεν

είχαν λάβει προηγούμενα αγωγή και 22% των ασθενών που είχαν ήδη

λάβει κάποια αγωγή). Το ποσοστό της ανταπόκρισης ήταν επίσης

υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν τα 600 mg (33%) συγκρινόμενο

με τους ασθενείς που έλαβαν τα 400 mg (16%, p= 0,0220). Η ισχύουσα

εκτίμηση της μέσης επιβίωσης των ασθενών που δεν είχαν λάβει

προηγούμενα αγωγή και των ασθενών που είχαν ήδη λάβει κάποια αγωγή

ήταν 7,7 και 4,7 μήνες, αντίστοιχα.

Λεμφοειδής βλαστική κρίση

: περιορισμένος αριθμός ασθενών

εισήχθησαν σε μελέτες φάση Ι (n= 10). To ποσοστό της αιματολογικής

ανταπόκρισης ήταν 70 % με διάρκεια 2–3 μήνες.

Πίνακας 3 Ανταπόκριση σε κλινική μελέτη με ΧΜΛ σε ενήλικες

ασθενείς

Μελέτη 0102

δεδομένα 38 μηνών

Μυελοειδής βλαστική κρίση

(n=260)

% των ασθενών (CI

95%

)

Αιματολογική ανταπόκριση

Πλήρης αιματολογική ανταπόκριση

(CHR)

31% (25,2–36,8)

Καμία ένδειξη για λευχαιμία (NEL)

Μετατροπή σε χρόνια φάση (RTC)

18%

Μέγιστη κυτταρογενετική

ανταπόκριση

Πλήρης

(Επιβεβαιωμένη

) [95% CI]

Μερική

15% (11,2–20,4)

(2%) [0,6-4,4]

Αιματολογικά κριτήρια ανταπόκρισης (όλες οι ανταποκρίσεις

επιβεβαιώνονταν μετά από διάστημα ≥ 4 εβδομάδων):

CHR: ANC ≥ 1,5 x 10

/l, αιμοπετάλια > 100 x 10

/l, όχι βλάστες, βλάστες

στο BM < 5 %

και όχι εξωμυελική νόσος

NEL: Ίδια κριτήρια όπως για CHR αλλά ANC ≥ 1 x 10

/l και

αιμοπετάλια ≥ 20 x 10

RTC: < 15 % βλάστες σε BM και PB, < 30 %βλάστες + προμυελοκύτταρα

σε BM και PB, < 20% βασεόφιλα σε PB, όχι εξωμυελική νόσος άλλη

από σπλήνα και

ήπαρ.

BM= μυελός των οστών, PB= περιφερικό αίμα

Κυτταρογενετικά κριτήρια ανταπόκρισης:

Μια μέγιστη ανταπόκριση συνδυάζει και την πλήρη και τη μερική

ανταπόκριση: πλήρης

(0 % Ph + μεταφάσεις), μερική (1–35 %)

Πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση επιβεβαιωμένη από μια δεύτερη

κυτταρογενετική αξιολόγηση μυελού των οστών που πραγματοποιείται

τουλάχιστον ένα μήνα μετά την αρχική μελέτη μυελού των οστών

Παιδιατρικοί ασθενείς:

Συνολικά 26 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας < 18

ετών είτε σε χρόνια φάση ΧΜΛ (n=11) ή με ΧΜΛ σε βλαστική κρίση ή με

Ph+ οξεία λευχαιμία (n=15) εισήχθησαν σε μια μελέτη φάσης Ι

διαβάθμισης της δόσης. Αυτός ήταν ένας πληθυσμός που είχαν

προηγούμενα υποβληθεί σε έντονη αγωγή αφού το 46% είχε λάβει

προηγούμενα BMT και το 73% είχε λάβει με πολλά φάρμακα

χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν αγωγή με δόσεις ιματινίμπης των

260 mg/m

/ημέρα (n=5), 340 mg/m

/ημέρα (n=9), 440 mg/m

/ημέρα (n=7)

και 570 mg/m

/ημέρα (n=5). Από τους 9 ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια

φάση και τα διαθέσιμα κυτταρογενετικά δεδομένα, 4 (44%) και 3 (33%)

επέτυχαν πλήρη και μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση, αντίστοιχα

για ποσοστό McyR 77%.

Ένα σύνολο 51 παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα και

αδιάγνωστη ΧΜΛ σε χρόνια φάση εισήχθη σε μια ανοιχτού σχεδιασμού,

πολυκεντρική, μονού βραχίονα φάσης ΙΙ μελέτη. Οι ασθενείς έλαβαν

θεραπεία με ιματινίμπη 340 mg/m

/ημέρα, χωρίς διακοπές λόγω

απουσίας ορίου τοξικότητας δόσης. Η αγωγή με ιματινίμπη επάγει μια

γρήγορη ανταπόκριση σε νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς με

ΧΜΛ με CHR σε ποσοστό 78% μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας. Το

υψηλό ποσοστό CHR συνοδεύεται από τη δημιουργία πλήρους

κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR) σε ποσοστό 65% που είναι

συγκρίσιμο με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.

Επιπρόσθετα, μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση (McyR)

παρατηρήθηκε στο 16% για McyR 81%. H πλειονότητα των ασθενών

στους οποίους επετεύχθη πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση την

ανέπτυξαν μεταξύ των μηνών 3 και 10 με διάμεσo χρόνο στην

ανταπόκριση κατά την Kaplan-Meier εκτίμηση 5,6 μήνες.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την

υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την

ιματινίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην

χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) θετική (Ph+) για χρωμόσωμα

Φιλαδέλφειας (bcr-abl) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πλπηροφορίες σχετικά

με την παιδιατρική χρήση).

Κλινικές μελέτες σε Ph+ ΟΛΛ

Νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ

: Σε μια ελεγχόμενη μελέτη (ADE10) της

ιματινίμπης έναντι χημειοθεραπείας εφόδου σε 55 ασθενείς με

νεοδιαγνωσθείσα νόσο, ηλικίας 55 ετών και άνω, η ιματινίμπη

χρησιμοποιούμενη ως μονοθεραπεία οδήγησε σε σημαντικά υψηλότερο

ποσοστό πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης σε σχέση με τη

χημειοθεραπεία (96,3% έναντι 50%, p=0,0001). Όταν χορηγήθηκε

θεραπεία διάσωσης με ιματινίμπη σε ασθενείς που δεν είχαν καμία

ανταπόκριση ή είχαν μικρή ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, 9 (81,8%)

από τους 11 ασθενείς πέτυχαν πλήρη αιματολογική ανταπόκριση. Το

συγκεκριμένο κλινικό αποτέλεσμα συσχετίστηκε με μεγαλύτερη μείωση

των bcr-abl μεταγραφών στους ασθενείς που έλαβαν ιματινίμπη σε

σύγκριση με το σκέλος χημειοθεραπείας μετά από 2 εβδομάδες

θεραπείας (p=0,02). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ιματινίμπη και

χημειοθεραπεία σταθεροποίησης (βλ. Πίνακα 5) μετά τη χημειοθεραπεία

εφόδου και τα επίπεδα των bcr-abl μεταγραφών ήταν ίδια στα δύο σκέλη

θεραπείας στις 8 εβδομάδες. Όπως ήταν αναμενόμενο βάσει του

σχεδιασμού της μελέτης, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη διάρκεια της

ύφεσης, την ελεύθερη νόσου επιβίωση ή τη συνολική επιβίωση, αν και οι

ασθενείς με πλήρη μοριακή ανταπόκριση και οι οποίοι εξακολουθούσαν

να έχουν ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο είχαν καλύτερη έκβαση όσον

αφορά τόσο τη διάρκεια της ύφεσης (p=0,01) όσο και την ελεύθερη

νόσου επιβίωση (p=0,02).

Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε έναν πληθυσμό 211 ασθενών

με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ σε τέσσερις μη ελεγχόμενες κλινικές

μελέτες (AAU02, ADE04, AJP01 και AUS01) συμφωνούν με τα

αποτελέσματα που περιγράφηκαν παραπάνω. Η ιματινίμπη σε

συνδυασμό με χημειοθεραπεία εφόδου (βλ. Πίνακα 5) οδήγησε σε

ποσοστό πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης 93% (147 από τους 158

αξιολογήσιμους ασθενείς) και σε ποσοστό μέγιστης κυτταρογενετικής

ανταπόκρισης 90% (19 από τους 21 αξιολογήσιμους ασθενείς). Το

ποσοστό πλήρους μοριακής ανταπόκρισης ήταν 48% (49 από τους 102

αξιολογήσιμους ασθενείς). Η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) και η

συνολική επιβίωση (OS) σταθερά υπερέβησαν το 1 έτος και ήταν

ανώτερες του ιστορικού ελέγχου (DFS p<0,001, OS p<0,0001) σε δύο

μελέτες (AJP01 και AUS01).

Πίνακας 4 Χημειοθεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιείται σε

συνδυασμό με ιματινίμπη

Μελέτη ADE10

Θεραπεία εισαγωγής

για επίτευξη ύφεσης

Από στόματος, DEX 10 mg/m

ημέρες 1-5,

CP 200 mg/m

i.v., ημέρες 3, 4, 5, MTX 12

mg ενδορραχιαία, ημέρα 1

Επίτευξη ύφεσης Από στόματος, DEX 10 mg/m

ημέρες 6-7,

13-16, VCR 1 mg i.v., ημέρες 7, 14, IDA 8

mg/m

i.v. (0,5 h), ημέρες 7, 8, 14, 15, CP

500 mg/m

i.v.(1 h) ημέρα 1. Ara-C 60

mg/m

i.v., ημέρες 22-25, 29-32

Θεραπεία σταθεροποίησης I, III, V MTX 500 mg/m

i.v. (24 h), ημέρες 1, 15,

Από στόματος 6-MP 25 mg/m

, ημέρες 1-20

Θεραπεία σταθεροποίησης II, IV Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 h), ημέρες 1-5, VM26

60 mg/m

i.v. (1 h), ημέρες 1-5

Μελέτη AAU02

Θεραπεία εφόδου (

de novo

Ph+

ΟΛΛ)

Δαουνορουβικίνη 30 mg/m

i.v., ημέρες 1-3,

15-16,

VCR 2 mg συνολική δόση i.v., ημέρες 1, 8,

15, 22,

CP 750 mg/m

i.v., ημέρες 1, 8, Από

στόματος

Πρεδνιζόνη 60 mg/m

, ημέρες 1-7, 15-21,

Από

στόματος IDA 9 mg/m

, ημέρες 1-28, MTX

15 mg

ενδορραχιαία, ημέρες 1, 8, 15, 22, Ara-C 40

ενδορραχιαία, ημέρες 1, 8, 15, 22,

Μεθυλπρεδνιζολόνη 40 mg ενδορραχιαία,

ημέρες 1,

8, 15, 22

Σταθεροποίηση (

de novo

Ph+ ΟΛΛ) Ara-C 1.000 mg/m

/12 h i.v.(3 h), ημέρες 1-

Μιτοξαντρόνη 10 mg/m

i.v. ημέρες 3-5,

MTX

15 mg ενδορραχιαία, ημέρα 1,

Μεθυλπρεδνιζολόνη

40 mg ενδορραχιαία, ημέρα 1

Μελέτη ADE04

Θεραπεία εισαγωγής

για επίτευξη ύφεσης

Από στόματος DEX 10 mg/m

, ημέρες 1-5,

200 mg/m

i.v., ημέρες 3-5, MTX 15 mg

ενδορραχιαία, ημέρα 1

Θεραπεία εφόδου I Από στόματος DEX 10 mg/m

, ημέρες 1-5,

VCR

2 mg i.v, ημέρες 6, 13, 20,

Δαουνορουβικίνη

45 mg/m

i.v., ημέρες 6-7, 13-14

Θεραπεία εφόδου II CP 1 g/m

i.v. (1 h), ημέρες 26, 46, Ara-C 75

mg/m

i.v. (1 h), ημέρες 28-31, 35-38, 42-45, Από

στόματος 6-MP 60 mg/m

, ημέρες 26-46

Θεραπεία σταθεροποίησης Από στόματος DEX 10 mg/m

, ημέρες 1-5,

Βινδεσίνη 3 mg/m

i.v., ημέρα 1; MTX 1,5

g/m

i.v.

(24 h), ημέρα 1, Ετοποσίδη 250 mg/m

i.v.

(1 h)

ημέρες 4-5, Ara-C 2x 2 g/m

i.v. (3 h, q 12

h), ημέρα

Μελέτη AJP01

Θεραπεία εφόδου CP 1,2 g/m

i.v. (3 h), ημέρα 1,

Δαουνορουβικίνη

60 mg/m

i.v. (1 h), ημέρες 1-3, Βινκριστίνη

1,3 mg/m

i.v., ημέρες 1, 8, 15, 21, Από

στόματος

Πρεδνιζολόνη 60 mg/m

/ημέρα

Θεραπεία σταθεροποίησης Εναλλακτικό χημειοθεραπευτικό σχήμα:

υψηλής

δόσης χημειοθεραπεία με MTX 1 g/m

i.v.

(24 h),

ημέρα 1, και Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 h),

ημέρες 2-3,

για 4 κύκλους

Συντήρηση VCR 1,3 g/m

i.v., ημέρα 1, Πρεδνιζολόνη

60 mg/m

από στόματος, ημέρες 1-5

Μελέτη AUS01

Θεραπεία εισαγωγής-

σταθεροποίησης

Hyper-CVAD σχήμα: CP 300 mg/m

i.v. (3 h,

q 12 h), ημέρες 1-3, Βινκριστίνη 2 mg i.v.,

ημέρες 4,

11, Δοξορουβικίνη 50 mg/m

i.v. (24 h),

ημέρα 4,

DEX 40 mg/ημέρα τις ημέρες 1-4 και 11-14,

εναλλάσσοντας με MTX 1 g/m

i.v. (24 h),

ημέρα 1,

Ara-C 1 g/m

i.v. (2 h, q 12 h), ημέρες 2-3

(συνολικά από 8 κύκλους)

Συντήρηση VCR 2 mg i.v. μηνιαίως για 13 μήνες. Από

στόματος Πρεδνιζολόνη 200 mg, 5 ημέρες

μηνιαίως

για 13 μήνες

Όλα τα θεραπευτικά σχήματα περιλαμβάνουν χορήγηση στεροειδών για

προφύλαξη του ΚΝΣ.

Ara-C: cytosine arabinoside, CP: κυκλοφωσφαμίδη, DEX: δεξαμεθαζόνη, MTX:

μεθοτρεξάτη, 6-MP: 6-μερκαπτοπουρίνη, VM26: τενιποσίδη, VCR: βινκριστίνη,

IDA:ιδαρουβικίνη, i.v.: ενδοφλέβια

Παιδιατρικός πληθυσμός: Στη μελέτη Ι2301, ένας συνολικός αριθμός 93

παιδιατρικών, εφήβων και νεαρών ενήλικων ασθενών (από 1 έως 22

ετών) με Ph+ ΟΛΛ έλαβε μέρος σε μια ανοιχτού σχεδιασμού,

πολυκεντρική, διαδοχικών ομάδων, μη τυχαιοποιημένη, φάσης III δοκιμή

και έλαβαν θεραπεία με ιματινίμπη (340 mg/m

/ημέρα) σε συνδυασμό με

εντατική χημειοθεραπεία μετά τη θεραπεία εφόδου. Η ιματινίμπη

λαμβανόταν περιοδικά στις ομάδες 1-5, με αυξάνουσα διάρκεια και

νωρίτερη έναρξη της ιματινίμπης από ομάδα σε ομάδα. H ομάδα 1

λάμβανε τη χαμηλότερη σε ένταση και η ομάδα 5 την υψηλότερη σε

ένταση αγωγή με ιματινίμπη (μεγαλύτερη διάρκεια σε ημέρες με συνεχή

ημερήσια δοσολογία ιματινίμπη κατά τις πρώτες αγωγές

χημειοθεραπείας). Η συνεχής ημερήσια έκθεση στην ιματινίμπη νωρίς

κατά τον κύκλο αγωγής σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στους

ασθενείς (n=50) της ομάδας 5 βελτίωσε την 4-ετής επιβίωση ελεύθερη

συμβαμάτων (EFS) σε σύγκριση με τους ιστορικούς μάρτυρες (n=120),

που λάμβαναν συνήθη χημειοθεραπεία χωρίς ιματινίμπη (69,6% έναντι

31,6% αντίστοιχα). Η εκτιμημένη 4-ετής OS στους ασθενείς της ομάδας

5 ήταν 83,6% σε σύγκριση με 44,8% στους ιστορικούς μάρτυρες. 20 από

τους 50 (40%) των ασθενών της ομάδας 5 έλαβαν μόσχευμα

αιματοποιητικών προγονικών κυττάρων.

Πίνακας 5 Χημειοθεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιείται σε

συνδυασμό με ιματινίμπη κατά τη μελέτη Ι2301

Σταθεροποίηση ομάδα 1

(3 εβδομάδες)

VP-16 (100 mg/m

/ημέρα, IV): ημέρες 1-5

Ιφωσφαμίδη (1,8 g/m

/ημέρα, IV): ημέρες 1-5

MESNA (360 mg/m

/δόση q 3 h, x 8

δόσεις/ημέρα, IV): ημέρες 1-5

G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 6-15 ή μέχρι

ANC > 1.500 μετά το ναδίρ

IT μεθοτρεξάτη (προσαρμογή με βάση την

ηλικία): ημέρα 1 ΜΟΝΟ

Τριπλή ΙΤ θεραπεία (προσαρμογή με βάση την

ηλικία): ημέρες 8, 15

Σταθεροποίηση ομάδα 2

(3 εβδομάδες)

Μεθοτρεξάτη (5 g/m

για 24 ώρες, IV): ημέρα

Λευκοβορίνη (75 mg/m

κατά την ώρα 36, IV,

15 mg/m

IV ή PO q 6 h x 6 δόσεις) iii: ημέρες

2 και 3

Τριπλή ΙΤ θεραπεία (προσαρμογή με βάση την

ηλικία): ημέρα 1

ARA-C (3 g/m

/δόση q 12 h x 4, IV): ημέρες 2

και 3

G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 4-13 ή μέχρι

ANC > 1500 μετά το ναδίρ

Επανέφοδος ομάδα 1

(3 εβδομάδες)

VCR (1,5 mg/m

/ημέρα, IV): ημέρες 1, 8, και

DAUN (45 mg/m

/ημέρα bolus, IV): ημέρες 1

και 2

CPM (250 mg/m

/δόση q 12 h x 4 δόσεις, IV):

ημέρες 3 και 4

PEG-ASP (2.500 IUnits/m

, IM): ημέρα 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 5-14 ή μέχρι

ANC > 1500 μετά το ναδίρ

Τριπλή ΙΤ θεραπεία (προσαρμογή με βάση την

ηλικία): ημέρες 1 και 15

DEX (6 mg/m

/ημέρα, PO): ημέρες 1-7 και 15-

Εντατικοποίηση ομάδα 1

(9 εβδομάδες)

Μεθοτρεξάτη (5 g/m

για 24 ώρες, IV): ημέρες

1 και 15

Λευκοβορίνη (75 mg/m

κατά την ώρα 36, IV,

15 mg/m

IV ή PO q 6 h x 6 δόσεις) iii: ημέρες

2, 3, 16, και 17

Τριπλή ΙΤ θεραπεία (προσαρμογή με βάση την

ηλικία): ημέρες 1 και 22

VP-16 (100 mg/m

/ημέρα IV): ημέρες 22-26

CPM (300 mg/m

/ημέρα, IV): ημέρες 22-26

MESNA (150 mg/m

/ημέρα, IV): ημέρες 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 27-36 ή μέχρι

ANC > 1.500 μετά το ναδίρ

ARA-C (3 g/m

, q 12 h, IV): ημέρες 43, 44

L-ASP (6.000 IUnits/m

, IM): ημέρα 44

Επανέφοδος ομάδα 2

(3 εβδομάδες)

VCR (1,5 mg/m

/ημέρα, IV): ημέρες 1, 8 και

DAUN (45 mg/m

/ημέρα bolus, IV): ημέρες 1

και 2

CPM (250 mg/m

/δόση q 12 h x 4 δόσεις, iv):

ημέρες 3 και 4

PEG-ASP (2.500 IUnits/m

, IM): ημέρα 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 5-14 ή μέχρι

ANC > 1.500 μετά το ναδίρ

Τριπλή ΙΤ θεραπεία (προσαρμογή με βάση την

ηλικία): ημέρες 1 και 15

DEX (6 mg/m

/ημέρα, PO): ημέρες 1-7 και 15-

Εντατικοποίηση ομάδα 2

(9 εβδομάδες)

Μεθοτρεξάτη (5 g/m

για 24 ώρες, IV): ημέρες

1 και 15

Λευκοβορίνη (75 mg/m2 κατά την ώρα 36, IV,

15 mg/m

IV ή PO q6h x 6 δόσεις) iii: ημέρες

2, 3, 16, και 17

Τριπλή ΙΤ θεραπεία (προσαρμογή με βάση την

ηλικία): ημέρες 1 και 22

VP-16 (100 mg/m

/ημέρα IV): ημέρες 22-26

CPM (300 mg/m

/ημέρα, IV): ημέρες 22-26

MESNA (150 mg/m

/ημέρα, IV): ημέρες 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 27-36 ή μέχρι

ANC > 1.500 μετά το ναδίρ

ARA-C (3 g/m

, q 12 h, IV): ημέρες 43, 44

L-ASP (6.000 IUnits/m

, IM): ημέρα 44

Συντήρηση (κύκλοι 8-εβδομάδων)

Κύκλοι 1–4

MTX (5 g/m

για 24 ώρες, IV): ημέρα 1

Λευκοβορίνη (75 mg/m

κατά την ώρα 36, IV,

15 mg/m

IV ή PO q 6 h x 6 δόσεις) iii: ημέρες

2 και 3

Τριπλή ΙΤ θεραπεία (προσαρμογή με βάση την

ηλικία): ημέρες 1, 29

VCR (1,5 mg/m

, IV): ημέρες 1, 29

DEX (6 mg/m

/ημέρα PO): ημέρες 1-5, 29-33

6-MP (75 mg/m

/ημέρα, PO): ημέρες 8-28

Μεθοτρεξάτη (20 mg/m

/εβδομάδα, PO):

ημέρες 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m

, IV): ημέρες 29-33

CPM (300 mg/m

, IV): ημέρες 29-33

MESNA IV ημέρες 29-33

G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 34-43

Συντήρηση (κύκλοι 8-εβδομάδων)

Κύκλοι 5

Κρανιακή ακτινοβόληση (Block 5 only)

12 Gy σε 8 μέρη για όλους τους ασθενείς που

ήταν κατά τη διάγνωση CNS1 και CNS2

18 Gy σε 10 μέρη για όλους τους ασθενείς

που ήταν κατά τη διάγνωση CNS3

VCR (1,5 mg/m

/ημέρα, IV): ημέρες 1, 29

DEX (6 mg/m

/ημέρα, PO): ημέρες 1-5, 29-33

6-MP (75 mg/m

/ημέρα, PO): ημέρες 11-56

(Διακοπή της 6-MP κατά τις ημέρες 6-10 της

κρανιακής ακτιβόλησης που ξεκινά την ημέρα

1 του Κύκλου 5. Έναρξη της 6-MP κατά την

ημέρα μετά την ολοκλήρωση της

κρανιακής ακτινοβόλησης).

Μεθοτρεξάτη (20 mg/m

/εβδομάδα, PO):

ημέρες 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Συντήρηση (κύκλοι 8-εβδομάδων)

Κύκλοι 6-12

VCR (1,5 mg/m

/ημέρα, IV): ημέρες 1, 29

DEX (6 mg/m

/ημέρα, PO): ημέρες 1-5, 29-33

6-MP (75 mg/m

/ημέρα, PO): ημέρες 1-56

Μεθοτρεξάτη (20 mg/m

/εβδομάδα, PO):

ημέρες 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = παράγοντας διέγερσης αποικίων κοκκιοκυττάρων, VP-16 =

ετοποσίδη, MTX = μεθοτρεξάτη, IV = ενδοφλέβια, SC = υποδόρια, ΙΤ =

ενδοραχιαία, ΡΟ = από στόματος, ΙΜ = ενδομυϊκά, ARA-C = κυταραβίνη,

CPM = κυκλοφωσφαμίδη, VCR = βινκριστίνη, DEX = δεξαμεθαζόνη, DAUN

= δαουνορουμπικίνη, 6-MP: 6-μερκαπτοπουρίνη, E. Coli L-ASP = L-

ασπαραγινάση, DEX = δεξαμεθαζόνη, PEG-ASP = PEG-ασπαραγινάση,

MESNA = 2-μερκαπτοαιθανο σουλφονικό νάτριο, iii = ή μέχρι το επίπεδο

ΜΤΧ είναι < 0,1 μΜ, q 6 h = κάθε 6 ώρες, Gy = Gray

Η μελέτη ΑΙΤ07 ήταν μια πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού,

τυχαιοποιημένη, φάσης ΙΙ/ΙΙΙ μελέτη στην οποία συμμετείχαν 128

ασθενείς (1 έως < 18 ετών) που έλαβαν ιματινίμπη σε συνδυασμό με

χημειοθεραπεία. Τα δεδομένα ασφαλείας από αυτή την μελέτη φαίνεται

να είναι σύμφωνα με το προφίλ ασφαλείας της ιματινίμπης στους

ασθνείς με Ph+ ΟΛΛ.

Υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ:

Όταν η ιματινίμπη

χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με

υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ, οδήγησε τους 53 από τους 411

αξιολογήσιμους ως προς την ανταπόκριση ασθενείς σε ποσοστό

αιματολογικής ανταπόκρισης 30% (9% πλήρης) και ποσοστό μέγιστης

κυτταρογενετικής ανταπόκρισης 23%. (Σημειώνεται ότι από τους 411

ασθενείς, οι 353 έλαβαν θεραπεία στα πλαίσια ενός προγράμματος

παρατεταμένης πρόσβασης χωρίς συλλογή δεδομένων αρχικής

ανταπόκρισης.) Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου στο

συνολικό πληθυσμό των 411 ασθενών με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική

Ph+ ΟΛΛ κυμαινόταν από 2,6 έως 3,1 μήνες και η διάμεση συνολική

επιβίωση στους 401 αξιολογήσιμους ασθενείς κυμαινόταν από 4,9 έως 9

μήνες. Τα δεδομένα ήταν παρόμοια όταν επαναξιολογήθηκαν για να

συμπεριληφθούν μόνο εκείνοι οι ασθενείς ηλικίας 55 ετών και

μεγαλύτεροι.

Κλινικές μελέτες σε MDS/MPD

Η εμπειρία με ιματινίμπη σε αυτή την ένδειξη είναι πολύ περιορισμένη

και βασίζεται στα αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά

ανταπόκρισης. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές που να

καταδεικνύουν κλινικό όφελος ή αυξημένη επιβίωση. Μια ανοιχτού

σχεδιασμού, πολυκεντρική, φάσης ΙΙ κλινική μελέτη (μελέτη B2225)

διεξήχθη ελέγχοντας την ιματινίμπη σε διαφορετικούς πληθυσμούς

ασθενών που έπασχαν από απειλητικές για τη ζωή νόσους σχετιζόμενες

με Abl, Κit ή PDGFR της πρωτεΐνης κινάση της τυροσίνης. Αυτή η μελέτη

συμπεριέλαβε 7 ασθενείς με MDS/MPD που έλαβαν αγωγή με ιματινίμπη

400 mg ημερησίως. Τρεις ασθενείς παρουσίασαν πλήρη αιματολογική

ανταπόκριση (CHR) και ένας ασθενής παρουσίασε μερική αιματολογική

ανταπόκριση (PHR). Τη χρονική στιγμή της αρχικής ανάλυσης, τρεις από

τους τέσσερις ασθενείς με ανιχνεύσιμες PDGFR γονιδιακές

αναδιατάξεις ανέπτυξαν αιματολογική ανταπόκριση (2 CHR και 1 PHR).

Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμάνθηκε από 20 έως 72 έτη.

Επιπρόσθετα, 24 επιπλέον αθενείς με MDS/MPD αναφέρθηκαν σε 13

δημοσιεύσεις. 21 ασθενείς έλαβαν ιματινίμπη 400 mg ημερησίως ενώ οι

άλλοι 3 ασθενείς έλαβαν χαμηλότερες δόσεις. Σε έντεκα ασθενείς που

ανιχνεύθηκαν PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις, στους 9 επετεύχθη CHR

και σε έναν PHR. Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμάνθηκε από 2 έως 79

ετών. Σε μια πρόσφατη δημοσίευση επικαιροποιημένες πληροφορίες από

6 από αυτούς τους 11 ασθενείς απεκάλυψαν ότι όλοι οι ασθενείς

παρέμειναν σε κυτταρογενετική ύφεση (εύρος 32-38 μήνες). Η ίδια

δημοσίευση ανέφερε μακροχρόνια δεδομένα παρακολούθησης από 12

ασθενείς με MDS/MPD με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις (5 ασθενείς

από τη μελέτη Β2225). Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν ιματινίμπη για διάμεσο

χρονικό διάστημα 47 μηνών (εύρος 24 ημέρες - 60 μήνες). Σε 6 από

αυτούς τους ασθενείς η παρακολούθηση υπερβαίνει τώρα τα 4 έτη.

Έντεκα ασθενείς ανέπτυξαν ταχεία CHR, δέκα είχαν πλήρη επίλυση των

κυτταρογενετικών ανωμαλιών και μια μείωση ή εξάλειψη των

αντιγράφων με βάση την εξέταση RT-PCR. Οι αιματολογικές και

κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις έχουν διατηρηθεί για ένα διάμεσο

χρονικό διάστημα των 49 μηνών (εύρος 19-60) και 47 μηνών (εύρος 16-

59), αντίστοιχα. Η συνολική επιβίωση είναι 65 μήνες από τη διάγνωση

(εύρος 25-234). Η χορήγηση της ιματινίμπης σε ασθενείς χωρίς γενετική

μετάταξη γενικά έχει αποτέλεσμα τη μη βελτίωση.

Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με

MDS/MPD. Σε 4 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν πέντε (5) ασθενείς με

MDS/MPD σχετιζόμενες με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις. Οι

ασθενείς αυτοί ήταν ηλικίας από 3 μηνών έως 4 ετών και τους χορηγείτο

imatininb σε δοσολογία 50 mg ημερησίως ή δοσολογίες από 92,5 έως 340

mg/m

ημερησίως. Σε όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί πλήρης

αιματολογική ανταπόκριση, κυταρρογενετική ανταπόκριση και/ή κλινική

ανταπόκριση.

Κλινικές μελέτες σε HES/CEL

Μια ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, φάσης ΙΙ κλινική δοκιμή

(μελέτη Β2225) διεξήχθη ελέγχοντας την ιματινίμπη σε διαφορετικούς

πληθυσμούς ασθενών που έπασχαν από απειλητικές για τη ζωή νόσους

σχετιζόμενες με Abl, Κit ή PDGFR της πρωτεΐνης κινάση της τυροσίνης.

Σε αυτήν την μελέτη, 14 ασθενείς με HES/CEL έλαβαν αγωγή με 100 mg

έως 1.000 mg ιματινίμπης ημερησίως. Επιπλέον 162 ασθενείς με

HES/CEL που αναφέρθηκαν σε 35 δημοσιευμένες αναφορές

περιστατικών και σειρές περιστατικών έλαβαν ιματινίμπη σε δόσεις από

75 mg έως 800 mg ημερησίως. Κυτταρογενετικές ανωμαλίες

αξιολογήθηκαν σε 117 από το συνολικό πληθυσμό των 176 ασθενών.

Στους 61 από αυτούς τους 117 ασθενείς αναγνωρίσθηκε FIP1L1-

PDGFRα σύντηξη της κινάσης. Επιπρόσθετα τέσσερις HES ασθενείς

ανευρέθησαν να είναι FIP1L1-PDGFRα -θετικοί σε άλλες 3

δημοσιευμένες αναφορές. Όλοι οι 65 FIP1L1-PDGFRα-θετικοί στη

σύντηξη της κινάσης επέτυχαν μια CHR σταθερή για μήνες (εύρος από

1+ έως 44+ μήνες μη ανακοινωμένο τη χρονική στιγμή της αναφοράς).

Όπως αναφέρθηκε σε μια πρόσφατη δημοσίευση 21 από αυτούς τους 65

ασθενείς επίσης επέτυχαν πλήρη μοριακή ύφεση με διάμεσο χρόνο

παρακολούθησης 28 μήνες (εύρος 13-67 μήνες). Η ηλικία αυτών των

ασθενών κυμάνθηκε από 25 έως 72 έτη. Επιπρόσθετα, βελτιώσεις στη

συμπτωματολογία και σε άλλες οργανικές ανωμαλίες δυσλειτουργίας

αναφέρθηκαν από τους ερευνητές στις αναφορές περιστατικών.

Βελτιώσεις αναφέρθηκαν στο καρδιακό, νευρικό, δέρματος/υποδορίου

ιστού, αναπνευστικό/θωρακικό/μεσοθωράκιο, μυοσκελετικό/συνδετικού

ιστού/αγγειακό και γαστρεντερικό όργανο συστήματα.

Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με

HES/CEL. Σε 3 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν τρείς (3) ασθενείς με HES και

CEL σχετιζόμενες με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις. Οι ασθενείς

αυτοί ήταν ηλικίας από 2 έως 16 ετών και τους χορηγείτο imatininb σε

δοσολογία 300 mg/m

ημερησίως ή δοσολογίες από 200 έως 400 mg

ημερησίως. Σε όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί πλήρης αιματολογική

ανταπόκριση, πλήρης κυταρρογενετική ανταπόκριση και/ή πλήρης

μοριακή ανταπόκριση.

Κλινικές μελέτες σε DFSP

Μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική

(μελέτη B2225) διεξήχθη περιλαμβάνοντας 12 ασθενείς με DFSP που

υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιματινίμπη 800 mg ημερησίως. Η ηλικία

των DFSP ασθενών κυμαίνονταν από 23 έως 75 έτη. Το DFSP ήταν

μεταστατικό, τοπικά υποτροπιάζον μετά την αρχική χειρουργική εκτομή

και θεωρήθηκε ότι περαιτέρω χειρουργική εκτομή δεν θα επέφερε

βελτίωση κατά το χρόνο εισαγωγής στη μελέτη. Η κύρια ένδειξη

αποτελεσματικότητας βασίζεται στα αντικειμενικά ποσοστά

ανταπόκρισης. Από τους 12 ασθενείς που έλαβαν μέρος στη μελέτη οι 9

ανταποκρίθηκαν ο ένας πλήρως και οι 8 μερικώς. Τρεις από τους μερικά

ανταποκρινόμενους θεωρήθηκαν μεταγενέστερα ελεύθεροι νόσου λόγω

της χειρουργικής επέμβασης. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας για τη

μελέτη B2225 ήταν 6,2 μήνες με μέγιστη διάρκεια 24,3 μήνες. Επιπλέον

6 ασθενείς με DFSP των οποίων οι ηλικίες κυμάνθηκαν από 18 μήνες

έως 49 έτη που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιματινίμπη αναφέρθηκαν σε

5 δημοσιευμένες αναφορές περιστατικών. Οι ενήλικες ασθενείς που

αναφέρθηκαν στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία έλαβαν ιματινίμπη είτε

400 mg ημερησίως (4 περιπτώσεις) είτε 800 mg ημερησίως (1

περίπτωση). Πέντε (5) ασθενείς ανταποκρίθηκαν, 3 πλήρως και 2

μερικώς. Ο διάμεσος χρόνος διάρκειας θεραπείας στη δημοσιευμένη

βιβλιογραφία κυμάνθηκε από 4 εβδομάδες έως και περισσότερο από 20

μήνες. Η μετατόπιση t(17:22)[(q22:q13)], ή το γονιδιακό προϊόν της ήταν

παρόν σχεδόν σε όλους όσοι ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με

ιματινίμπη.

Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς με DFSP.

Σε 3 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν πέντε (5) ασθενείς με DFSP και PDGFR

γονιδιακές αναδιατάξεις. Οι ασθενείς αυτοί ήταν ηλικίας από

νεογέννητα έως 14 ετών και τους χορηγείτο imatininb σε δοσολογία 50

mg ημερηρίως ή δοσολογίες από 400 έως 520 mg/m

ημερησίως. Σε

όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί μερική και/ή πλήρης ανταπόκριση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητική της ιματινίμπης

H φαρμακοκινητική της ιματινίμπης έχει εκτιμηθεί σε ένα εύρος δόσεων

από 25 έως 1.000 mg. Τα φαρμακοκινητικά προφίλ του στο πλάσμα

αναλύθηκαν την 1η ημέρα και είτε την 7η ημέρα είτε την 28η ημέρα,

όπου μέχρι τότε στις συγκεντρώσεις του πλάσματος ως προς τον χρόνο

είχε επιτευχθεί σταθεροποιημένη κατάσταση.

Απορρόφηση

Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα για την ιματινίμπη είναι 98%. Η

διακύμανση της AUC της ιματινίμπης στο πλάσμα ήταν υψηλή μεταξύ

των ασθενών μετά από μία από του στόματος δόση. Όταν χορηγείται με

γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπος το ποσοστό της απορρόφησης

της ιματινίμπης ήταν ελάχιστα μειωμένο (11% μείωση στη Cmax και

επιμήκυνση του tmax κατά 1,5 ώρα) με μια μικρή μείωση στη AUC (7,4%)

συγκρινόμενο με καταστάσεις νηστείας. Δεν έχει διερευνηθεί το

αποτέλεσμα προηγούμενης χειρουργικής επέμβασης στο γαστρεντερικό

σύστημα στην απορρόφηση του φαρμάκου.

Κατανομή

Σε κλινικά σχετιζόμενες συγκεντρώσεις της ιματινίμπης, η δέσμευσή της

με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 95% στο επίπεδο των

vitro

πειραμάτων, κύρια με την λευκωματίνη και την άλφα-οξύ-

γλυκοπρωτεΐνη και με μικρή σύνδεση με τη λιποπρωτεΐνη.

Βιομετασχηματισμός

Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης στον άνθρωπο είναι το παράγωγο Ν-

διμεθυλιωμένη πιπεραζίνη, το οποίο δείχνει in

vitro

την ίδια ισχύ με το

γονικό φάρμακο. Η AUC του πλάσματος για αυτόν το μεταβολίτη

βρέθηκε να είναι μόνο το 16% της AUC για την ιματινίμπη. Η δέσμευση

του Ν-διμεθυλιωμένου μεταβολίτη με τις πρωτεϊνες του πλάσματος είναι

παρόμοια με αυτή του γονικού φαρμάκου.

Η ιματινίμπη και ο Ν-διμεθυλιωμένος μεταβολίτης μαζί,

αντιπροσώπευαν περίπου το 65% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας

(AUC

(0-48h)

). Η υπόλοιπη κυκλοφορούσα ραδιενέργεια αποτελείτο από

έναν αριθμό δευτερευόντων μεταβολιτών.

Τα αποτελέσματα

in vitro

έδειξαν ότι το CYP3A4 ήταν το πιο σημαντικό

ένζυμο του ανθρωπίνου P450 που καταλύει τη βιομετατροπή της

ιματινίμπης. Από μια ομάδα πιθανών συγχορηγούμενων θεραπευτικών

αγωγών (ακεταμινοφαίνη, ασυκλοβίρη, αλλοπουρινόλη, αμφοτερικίνη,

κυταραβίνη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, υδροξυουρία, νορφλοξασίνη,

πενικιλίνη V) μόνο η ερυθρομυκίνη (IC

50 μΜ) και η φλουκοναζόλη

(IC

118 μΜ) έδειξαν αναστολή του μεταβολισμού της ιματινίμπης που

μπορεί να έχει κλινική σχέση.

Η ιματινίμπη εμφανίσθηκε

in vitro

να είναι ένας ανταγωνιστικός

αναστολέας των υποστρωμάτων δεικτών για το CYP2C9, CYPC19,

CYP2D6 και CYP3A4/5. Οι τιμές Κ

στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα

ήταν 27, 7,5 και 7,9 μmol/l, αντίστοιχα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο

πλάσμα της ιματινίμπης σε ασθενείς ήταν 2–4 μmol/l, επομένως μια

αναστολή του μεταβολισμού του CYP2D6 και/ή του ενδιάμεσου-

CYP3A4/5 των συγχορηγούμενων φαρμάκων είναι πιθανή. Η ιματινίμπη

δεν παρεμβαίνει στη βιομετατροπή της 5-φθοριοουρακίλης αλλά

αναστέλλει τον μεταβολισμό της πακλιταξέλης ως αποτέλεσμα της

ανταγωνιστικής αναστολής του CYP2C8 (K

=34,7 μM). Αυτή η τιμή K

είναι κατά πολύ μεγαλύτερη από τα αναμενόμενα επίπεδα στο πλάσμα

της ιματινίμπης στους ασθενείς, επομένως δεν αναμένεται

αλληλεπίδραση με τη συγχορήγηση είτε της 5-φθοριοουρακίλης ή

πακλιταξέλης με την ιματινίμπη.

Αποβολή

Βάσει της ανάκτησης του συστατικού (ων) μετά από μια από του

στόματος δόση σεσημασμένου με

C- ιματινίμπη, 81% περίπου της

δόσης ανεκτήθει εντός 7 ημερών στα κόπρανα (68% της δόσης) και στα

ούρα (13% της δόσης). Η αμετάβλητη ιματινίμπη υπολογίσθηκε στο 25%

της δόσης (5% στα ούρα, 20% στα κόπρανα), το υπόλοιπο ήταν

μεταβολίτες.

Φαρμακοκινητική στο πλάσμα

Μετά από του στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, ο t

1/2

ήταν

περίπου 18 ώρες, υποδηλώνοντας ότι η μια φορά την ημέρα δοσολογία

είναι η κατάλληλη. Η αύξηση στη μέση AUC με αυξανόμενη δόση ήταν

γραμμική και δοσοαναλογική στο φάσμα δόσεων από 25–1.000 mg

ιματινίμπης μετά από του στόματος χορήγηση. Δεν υπήρξε καμία αλλαγή

στην κινητική της ιματινίμπης σε επαναλαμβανόμενη δοσολογία και η

συσσώρευση ήταν 1,5–2,5 φορές σε σταθεροποιημένη κατάσταση, όταν η

δοσολόγηση ήταν μία φορά την ημέρα.

Φαρμακοκινητική πληθυσμών

Με βάσει ανάλυση φαρμακοκινητικήςπληθυσμών σε ασθενείς με ΧΜΛ,

υπήρξε μια μικρή επίδραση της ηλικίας στον όγκο κατανομής (12%

αύξηση σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών). Αυτή η αλλαγή δεν θεωρείται

ότι είναι κλινικά σημαντική. Η επίδραση του σωματικού βάρους στη

κάθαρση της ιματινίμπης είναι τέτοια ώστε για ένα ασθενή που ζυγίζει

50 kg, η μέση κάθαρση αναμένεται να είναι 8,5 l/h, ενώ για ένα ασθενή

που ζυγίζει 100 kg θα αυξηθεί στα 11,8 l/h. Οι αλλαγές αυτές δεν

θεωρούνται αρκετές ώστε να δικαιολογούν τη ρύθμιση της δόσης με

βάση τα kg του σωματικού βάρους. Το γένος δεν επηρεάζει τη κινητική

της ιματινίμπης.

Φαρμακοκινητική στα παιδιά

Όπως και σε ενήλικες ασθενείς η ιματινίμπη απορροφήθηκε ταχέως μετά

από του στόματος χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς τόσο σε μελέτες

φάσης Ι όσο και σε μελέτες φάσης ΙΙ. Με τη χορήγηση δόσης 260 και 340

mg/m

/ημέρα στα παιδιά επετεύχθη παρόμοια έκθεση, όπως με τις δόσεις

400 mg και 600 mg αντίστοιχα, σε ενήλικες ασθενείς. Η σύγκριση της

AUC

(0-24)

την ημέρα 8 και την ημέρα 1 σε δόση 340 mg/m

/ημέρα

αποκάλυψε άθροιση κατά 1,7 φορές του φαρμάκου μετά από

επαναλαμβανόμενες δόσεις μια φορά την ημέρα.

Βάσει συγκεντρωτικής ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμών σε

παιδιατρικούς ασθενείς με αιματολογικές διαταραχές (ΧΜΛ, Ph+ ΟΛΛ, ή

άλλες αιματολογικές διαταραχές που αντιμετωπίζονται με ιματινίμπη) η

κάθαρση της ιματινίμπης αυξάνεται με την αύξηση της επιφάνειας

σώματος (BSA). Μετά τη διόρθωση της επίδρασης της BSA, άλλα

δημογραφικά στοιχεία όπως ηλικία, βάρος σώματος και δείκτης μάζας

σώματος δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην έκθεση στην

ιματινίμπη. Η ανάλυση επιβεβαίωσε ότι η έκθεση στην ιματινίμπη σε

παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν 260 mg/m

μια φορά ημερησίως

(που δεν υπερβαίνει τα 400 mg μια φορά ημερησίως) ή 340 mg/m

μια

φορά ημερησίως (που δεν υπερβαίνει τα 600 mg μια φορά ημερησίως)

ήταν παρόμοια με αυτή των ενήλικων ασθενών που λάμβαναν 400 mg ή

600 mg μια φορά ημερησίως.

Οργανική λειτουργική ανεπάρκεια

Η ιματινίμπη και οι μεταβολίτες του δεν απεκκρίνονται σε σημαντικό

βαθμό μέσω του νεφρού. Ασθενείς με ήπια έως μέτρια έκπτωση της

νεφρικής λειτουργίας εμφανίζεται να παρουσιάζουν μια μεγαλύτερη

έκθεση στο πλάσμα από ότι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική

λειτουργία. Η αύξηση είναι περίπου 1,5 έως 2 φορές που αντιστοιχεί σε

1,5 φορά αύξηση στο πλάσμα της AGP με την οποία η ιματινίμπη

δεσμεύεται ισχυρά. Η κάθαρση του ελεύθερου φαρμάκου της ιματινίμπης

είναι πιθανόν παρόμοια μεταξύ ασθενών με έκπτωση της νεφρικής

λειτουργίας και εκείνων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία επειδή η

νεφρική απέκκριση αντιπροσωπεύει μόνο μια ήσσονος σημασίας οδό

αποβολής της ιματινίμπης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Αν και τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής ανάλυσης έδειξαν ότι

υπάρχει μια σημαντική διατομική μεταβλητότητα, η διάμεση έκθεση στην

ιματινίμπη δεν αυξήθηκε σε ασθενείς με ποικίλου βαθμού ηπατικής

δυσλειτουργίας σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική

λειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά στοιχεία ασφάλειας της ιματινίμπης εκτιμήθηκαν σε

αρουραίους, σκύλους, πιθήκους και κουνέλια.

Τοξικολογικές μελέτες πολλαπλής δοσολογίας αποκάλυψαν ήπιες έως

μέτριες αιματολογικές αλλαγές σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους,

συνοδευόμενες από αλλαγές στο μυελό των οστών στα ποντίκια και

τους σκύλους.

Το ήπαρ ήταν το όργανο-στόχος στους αρουραιους και τους σκύλους.

Ήπιες έως μέτριες αυξήσεις των τρανσαμινασών και ελαφρές μειώσεις

της χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, ολικής πρωτεΐνης και των επιπέδων

της λευκωματίνης παρατηρήθηκαν και στα δύο είδη. Δεν παρατηρήθηκαν

ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις στο ήπαρ των αρουραίων. Παρατηρήθηκε

σοβαρή ηπατοτοξικότητα στους σκύλους που αντιμετωπίσθηκαν επί 2

εβδομάδες, με αύξηση των ηπατικών ενζύμων, ηπατοκυτταρική νέκρωση,

νέκρωση του χοληδόχου πόρου και υπερπλασία του χοληδόχου πόρου.

Σε πιθήκους αντιμετωπισθέντες επί 2 εβδομάδες παρατηρήθηκε

νεφροτοξικότητα, με εστιακή μεταλλοποίηση και διάταση των νεφρικών

σωληναρίων και σωληναριακή νέφρωση. Σε πολλά από αυτά τα ζώα

παρατηρήθηκε αυξημένο άζωτο ουρίας αίματος (BUN) και κρεατινίνη.

Στους αρουραίους, σε δόσεις ≥ 6 mg/kg σε μελέτη διαρκείας 13

εβδομάδων παρατηρήθηκε υπερπλασία του μεταβατικού επιθηλίου των

νεφρικών θηλών και της ουροδόχου κύστεως, χωρίς διαταραχές

εργαστηριακών παραμέτρων στον ορό ή τα ούρα. Παρουσιάσθηκε

αυξημένο ποσοστό ευκαιριακών λοιμώξεων σε χρόνια θεραπεία με την

ιματινίμπη.

Σε μελέτη διαρκείας 39 εβδομάδων σε πιθήκους δεν καθορίσθηκε NOAEL

(όριο δόσης χωρίς παρατηρηθήσες ανεπιθύμητες ενέργειες) στην

κατώτερη δόση των 15 mg/kg, περίπου το 1/3 της μεγίστης δόσης των

800 mg για τον άνθρωπο, βάσει της επιφάνειας σώματος. Η αγωγή είχε

σαν αποτέλεσμα επιδείνωση των φυσιολογικά κατεσταλμένων

λοιμώξεων από ελονοσία σε αυτά τα ζώα.

Η ιματινίμπη δεν θεωρήθηκε γονοτοξικό, όταν δοκιμάσθηκε σε μία

vitro

δοκιμασία βακτηριακών κυττάρων (Ames test), μία

in vitro

δοκιμασία κυττάρων θηλαστικών (λέμφωμα ποντικιών) και σε

in vivo

δοκιμασία μικροπυρήνα. Θετικά γονοτοξικά αποτελέσματα ελήφθησαν

για την ιματινίμπη σε μία

vitro

δοκιμασία κυττάρων θηλαστικών

(ωοθήκη κινεζικού hamster) για διάσπαση των γονιδίων (διάσπαση των

χρωμοσωμάτων) παρουσία μεταβολικής ενεργοποίησης. Δύο ενδιάμεσα

προϊόντα της διαδικασίας παραγωγής, τα οποία ευρίσκονται επίσης

παρόντα στο τελικό προϊόν, είναι θετικά για μεταλλαξιογένεση στη

δοκιμασία Ames. Ένα εξ αυτών των δύο ενδιαμέσων προϊόντων ήταν

επίσης θετικό στη δοκιμασία του λεμφώματος των ποντικιών.

Σε μία μελέτη γονιμότητας, σε αρσενικούς αρουραίους που έλαβαν

αγωγή για 70 ημέρες πριν το ζευγάρωμα, το βάρος των όρχεων και της

επιδιδυμίδας και το ποσοστό κινητικότητας των σπερματοζωαρίων στο

σπέρμα μειώθηκαν στη δόση των 60 mg/kg, δόση περίπου ανάλογης με

εκείνη των 800 mg ημερησίως, βάσει της επιφάνειας σώματος. Αυτό δεν

παρατηρήθηκε σε δόσεις ≤ 20 mg/kg. Επίσης στους σκύλους, σε από του

στόματος δόσεις ≥ 30 mg/kg παρατηρήθηκε ελαφριά έως μέτρια μείωση

στη σπερματογένεση. Όταν θηλυκοί αρουραίοι έλαβαν αγωγή 14 ημέρες

πριν το ζευγάρωμα και έως την 6η ημέρα της κυοφορίας, δεν υπήρξε

καμία επίδραση στο ζευγάρωμα ή στον αριθμό των εγκύων. Στη δόση

των 60 mg/kg, οι θηλυκοί αρουραίοι είχαν σημαντικές απώλειες

εμβρύων μετά την εμφύτευση και μειωμένο αριθμό ζωντανών νεογνών.

Αυτό δεν παρατηρήθηκε σε δόσεις ≤ 20 mg/kg.

Σε μια μελέτη προ και μετά-γεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους, με από

του στόματος δόση, παρατηρήθηκαν ερυθρές εκκρίσεις από τον κόλπο

της μητέρας, στην ομάδα των 45 mg/kg/ημέρα την ημέρα 14 ή την ημέρα

15 της κύησης. Στην ίδια δόση ο αριθμός των θνησιγενών νεογέννητων

και επίσης αυτών που πέθαναν τις ημέρες 0 έως 4 μετά τον τοκετό, ήταν

αυξημένες. Στη γενιά F

στο ίδιο επίπεδο δόσης, το μέσο βάρος σώματος

παρουσίαζε ελάττωση από τη γέννηση μέχρι την τελική θανάτωση και ο

αριθμός των νεογνών που επέτυχαν τα κριτήρια για διαχωρισμό της

ακροποσθίας μειώθηκε ελαφρά. Η γονιμότητα της γενιάς F

δεν

επηρεάστηκε, ενώ στα 45 mg/kg/ημέρα παρατηρήθηκε αυξημένος αριθμός

επαναρροφήσεων και μειωμένος αριθμός βιώσιμων εμβρύων. Το όριο

δόσης χωρίς παρατηρηθέν αποτέλεσμα (NOEL), τόσο για τη μητρική

γενιά όσο και για τη γενιά F

ήταν 15 mg/kg/ημέρα (ένα τέταρτο της

μέγιστης δόσης στον άνθρωπο των 800 mg).

Η ιματινίμπη ήταν τερατογόνος στους αρουραίους, χορηγούμενο κατά τη

διάρκεια της οργανογένεσης, σε δόσεις ≥ 100 mg/kg, περίπου ανάλογης

της μεγίστης κλινικής δόσης των 800 mg/ημέρα, βάσει της επιφάνειας

σώματος. Οι τερατογόνες επιδράσεις περιελάμβαναν εξωεγκέφαλο ή

εγκεφαλοκήλη, από εσμικρυσμένο μετωπιαίο οστούν και απόντα

βρεγματικά οστά. Αυτές οι επιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν σε δόσεις ≤

30 mg/kg.

Δεν ταυτοποιήθηκαν νέα όργανα στόχοι στην τοξικολογική μελέτη

ανάπτυξης σε νεαρούς αρουραίους (ημέρα 10 έως 70 μετά τον τοκετό) σε

σχέση με τα γνωστά όργανα στόχους σε ενήλικες αρουραίους. Στην

τοξικολογική μελέτη σε νεαρούς αρουραίους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις

στην ανάπτυξη, καθυστέρηση ανοίγματος του κόλπου και διαχωρισμός

της ακροποσθίας σε περίπου 0,3 έως 2 φορές τη μέση παιδιατρική έκθεση

κατά την υψηλότερη συνιστώμενη δόση των 340 mg/m

. Επιπλέον,

παρατηρήθηκε θνησιμότητα σε νεαρά ζώα (γύρω στη φάση του

απογαλακτισμού) σε περίπου 2 φορές τη μέση παιδιατρική έκθεση κατά

την υψηλότερη συνιστώμενη δόση των 340 mg/m

Σε μια μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους, διάρκειας 2 ετών, η

χορήγηση της ιματινίμπης σε δόσεις 15, 30 και 60 mg/kg/ημέρα είχε ως

αποτέλεσμα μια στατιστικά σημαντική μείωση της μακροβιότητας των

αρρένων στα 60 mg/kg/ημέρα και των θηλέων σε δόσεις ≥ 30

mg/kg/ημέρα. Η ιστοπαθολογική εξέταση των απογόνων απεκάλυψε ως

πρωταρχικές αιτίες θανάτου ή λόγους για θυσία, τη μυοκαρδιοπάθεια

(και στα δύο φύλλα), τη χρόνια προοδευτική νεφροπάθεια (στα θήλεα)

και το θήλωμα του αδένα της ακροποσθίας. Τα όργανα στόχοι για τις

νεοπλαστικές μεταβολές ήταν οι νεφροί, η ουροδόχος κύστη, η ουρήθρα,

ο αδένας της ακροποσθίας και κλειτορίδας, το λεπτό έντερο, οι

παραθυρεοειδείς αδένες, τα επινεφρίδια και ο μη αδενώδης στόμαχος.

Το θήλωμα/καρκίνωμα του αδένα της ακροποσθίας/κλειτορίδας

παρατηρήθηκε σε δόσεις από 30 mg/kg/ημέρα και άνω που

αντιπροσωπεύει περίπου 0,5 ή 0,3 φορές την ανθρώπινη ημερήσια έκθεση

(με βάση την AUC) στα 400 mg/ημέρα ή στα 800 mg/ημέρα, αντίστοιχα

και 0,4 φορές την ανθρώπινη ημερήσια έκθεση στα παιδιά (με βάση την

AUC) στα 340 mg/m

/ημέρα. Το όριο δόσης χωρίς παρατηρηθέν

αποτέλεσμα (NOEL) ήταν 15 mg/kg/ημέρα. Το νεφρικό

αδένωμα/καρκίνωμα, η ουροδόχος κύστη και το θήλωμα της ουρήθρας,

τα αδενοκαρκινώματα του λεπτού εντέρου, τα αδενώματα των

παραθυρεοειδών αδένων, οι καλοήθεις και κακοήθεις μυελώδεις όγκοι

των επινεφριδίων και τα θηλώματα/καρκινώματα του μη-αδενώδους

στομάχου παρατηρήθηκαν στα 60 mg/kg/ημέρα, που αντιπροσωπεύει

περίπου 1,7 ή 1 φορά την ανθρώπινη ημερήσια έκθεση (με βάση την AUC)

στα 400 mg/ημέρα ή στα 800 mg/ημέρα αντίστοιχα και 1,2 φορές την

ανθρώπινη ημερήσια έκθεση στα παιδιά (με βάση την AUC) στα 340

mg/m

/ημέρα. Το όριο δόσης χωρίς παρατηρηθέν αποτέλεσμα (NOEL)

ήταν 30 mg/kg/ημέρα.

Ο μηχανισμός από τη μελέτη καρκινογένεσης στους αρουραίους και η

συσχέτιση των ευρημάτων αυτών με τον άνθρωπο δεν έχει ακόμα

διευκρινισθεί.

Μη νεοπλαστικές αλλοιώσεις που δεν διερευνήθηκαν σε προηγούμενες

προκλινικές μελέτες ήταν το καρδιαγγειακό σύστημα, το πάγκρεας, τα

ενδοκρινή όργανα και τα δόντια. Οι πιο σημαντικές αλλαγές

περιελάμβαναν καρδιακή υπερτροφία και διάταση που οδήγησε σε

σημεία καρδιακής ανεπάρκειας σε μερικά ζώα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου:

Κροσποβιδόνη (τύπου Α)

Λακτόζη μονοϋδρική

Στεατικό μαγνήσιο

Κέλυφος καψακίου:

Ζελατίνη

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172)

Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε 172)

Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από PA-Aluminum/PVC/Aluminum.

Συσκευασία που περιέχουν 10, 30, 90 ή 100 καψάκια, σκληρά.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να

απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές

διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

Οδός Τατοϊου, 146 71 Νέα Ερυθραία

Τηλ. 210 8009111-120

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 30764

Κύπρος: 022455

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα: 14-9-2016

Κύπρος: 1-2-2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ